Державна установа «інститут урології намн україни»




Скачати 270.68 Kb.
Дата конвертації18.04.2016
Розмір270.68 Kb.



ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ УРОЛОГІЇ НАМН УКРАЇНИ»



Межерицький Сергій Миколайович

УДК 616.65 – 006.6 - 089



КОМПЛЕКСНА ОЦІНКА ФАКТОРІВ ПРОГНОЗУ РАДИКАЛЬНОЇ ПРОСТАТЕКТОМІЇ У ХВОРИХ НА РАК ПЕРЕДМІХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.06 – урологія



Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2015

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в державній установі «Інститут урології НАМН України», м. Київ.





Науковий керівник:


доктор медичних наук,

старший науковий співробітник



Григоренко В’ячеслав Миколайович,

ДУ «Інститут урології НАМН України»,

завідувач відділу відновної урології та

новітніх технологій.




Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Саричев Леонід Петрович,

ВДНЗ «Українська медична стоматологічна академія» МОЗ України, завідувач кафедри урології, медичної сексології з анестезіологією та інтенсивною терапією;







доктор медичних наук, доцент

Головко Сергій Вікторович,

Головний Військово-медичний клінічний центр «ГВКГ» Міністерства оборони України, начальник клініки урології.




Захист відбудеться «17» листопада 2015 р. о «14-30» годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 при державній установі «Інститут урології НАМН України» за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9а.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці державної установи «Інститут урології НАМН України» за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9а.

Автореферат розісланий «15» жовтня 2015 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради



с.н.с., к. мед. н. Л.М.Старцева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак передміхурової залози (РПЗ) є актуальною проблемою сьогодення, до якої прикута увага фахівців різних спеціальностей. Це знаходить своє підтвердження за відомими демографічними процесами, епідеміологічною особливістю патології в світі та Україні, зокрема. У багатьох країнах вона займає 2 – 3 місце в структурі онкологічної захворюваності, а також серед причин смерті [Раснер П.И. и др., 2010; Григоренко В.М., 2011; Аль- Шукри С.Х. и др., 2012; Думанський Ю.В. др., 2013; Damber J.E., et al., 2008; Prostate Cancer Treatment Guidelines, 2010]. Залишаючись одним із найпоширеніших злоякісних новоутворень серед чоловіків похилого, старечого віку, яке з роками все частіше діагностується й в працездатному, показники захворюваності, розповсюдженості, смертності від РПЗ продовжують зростати [Воробьев А.В., 2009; Аполихин О.И. и др., 2011; Возіанов С.О. и др., 2013; Пасєчніков С.П. и др., 2013; Welsh P.C. et al, 2010; Bosetti C. et al., 2011]. За останні 5 років в Україні вони стала більшими відповідно на 5%, 21,7% та 13,6% і у 2014 р. становили 33,4, 217,8 та 18,4 на 100 тис. чоловічого населення відповідно. Завдяки розробці та широкому впровадженню в клінічну практику сучасних методів діагностики, новітніх технологій хірургічного лікування, а також нових фармакологічних препаратів, зараз досягнуті значні успіхи у виявленні і наданні спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ [Григоренко В.М., 2011; Велиев Е.И. и др., 2013; Глыбочко П.В. и др., 2014; Нюшко К.М. и др., 2014; Engel J., et al., 2010; Dorff T.B., et al., 2013]. Проте, за вказаний період кількість тих, хто живе п’ять та більше років зросла лише на 6% (у 2014 – 41,2%), а відсоток вперше виявлених на ІІІ – ІV стадіях онкопроцесу продовжує бути високим (у 2014 р. – 42,6%), при цьому смертність зростає практично у 3 рази інтенсивніше, ніж захворюваність. За таких умов виникає необхідність у пошуку шляхів покращення результатів лікування даної категорії пацієнтів. Одним із найбільш ефективних стандартних методів вважається радикальна простатектомія (РПЕ). Разом з тим, кінцевий результат її не завжди позитивно очікуваний при подібних характеристиках пухлини. Таким він є переважно у разі недооцінки стадії, що, передусім, пов’язано із недостатньою чутливістю стандартних методів доопераційного обстеження і, як наслідок, не точністю встановлення поширеності процесу практично у половині випадків. Має значення й прогресування захворювання. Частота рецидування, за даними різних авторів, досягає 19 – 75% [Демешко П.Д. и др., 2013; Сивков А.В. и др., 2014; Shao Y.H., et al, 2009; Leitzmann M.F., et al., 2012; Mullins J.K., et al., 2012]. В багатьох роботах обговорюються різні його прогностичні фактори (клінічна стадія, передопераційний рівень ПСА, перед- та післяопераційний індекс Глісона, патологічна стадія і стан хірургічного краю) [Лоран О.Б. и др., 2006; Григоренко В.М. та ін., 2014]. Однак, на сьогодні залишаються труднощі точного встановлення стадії РПЗ, а існуючи маркери не дозволяють передбачити наслідки захворювання. Зважаючи на недостатньо задовільні результати РПЕ, для певної категорії хворих повинна застосовуватись ад’ювантна гормональна та променева терапія, раннє проведення яких дозволяє значно покращити її ефективність. Тому, залишається актуальним питання виявлення груп хворих з високим ризиком розвитку рецидиву після радикального лікування, які потребують мультимодальної терапії, критерії ідентифікації яких не вироблені до даного часу. Розв’язання питання пов’язано не тільки з потребою в удосконалені існуючих діагностичних засобів, але й вивченням нових підходів. Перспективним напрямом в прогнозуванні перебігу РПЗ є дослідження сироваткових та тканинних молекулярно-біологічних маркерів, що дозволить об’єктивізувати стан процесів проліферації, апоптоза, неоангіогенеза. Недостатньо обґрунтовано також значення стану хірургічного краю, периневральної інвазії в комплексі факторів несприятливого прогнозу. Вище зазначене обумовило мету дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота є фрагментом комплексної НДР, яка виконана згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ «Інститут урології НАМН України»: «Розробити клініко-морфологічні та молекулярні критерії прогнозування, перебігу та лікування раку передміхурової залози на різних стадіях канцерогенезу» (державний реєстраційний номер 0113U003015). Дисертаційна робота пройшла біоетичну експертизу (протокол №6 від 16 травня 2014 р.).



Мета дослідження. Покращити результати радикальної простатектомії на основі визначення біологічної агресивності пухлини за допомогою комплексу клініко-морфологічних та нових імуногістохімічних маркерів.

Задачі дослідження:

1. Вивчити медико-демографічні особливості раку передміхурової залози в Україні.

2. Дослідити зв’язок між особливостями стану хірургічного краю та відомими клініко-морфологічними факторами (клінічна стадія, ПСА, оцінка пухлини за шкалою Глісона) з визначенням їх впливу на результат РПЕ.

3. Проаналізувати залежність між відомими доопераційними клініко-морфологічними факторами (клінічна стадія, ПСА, оцінка пухлини за шкалою Глісона) та наявністю периневральної інвазії.

4. Дослідити залежність між експресією Кі – 67, р – 27, ERG та рівнями ПСА, ступенем диференціації пухлини за Глісоном.

5. Визначити діагностичну та прогностичну значимість комплексу відомих і нових маркерів для оцінки характеру перебігу РПЗ та біологічної агресивності пухлини.

6. Обґрунтувати удосконалений комплекс діагностики для визначення ймовірності прогнозування онкопроцесу та тактику ведення хворих на РПЗ після РПЕ.

Об’єкт дослідження: хворі на рак передміхурової залози, прогнозування перебігу та рецидування онкопроцесу після радикальної простатектомії.

Предмет дослідження: молекулярно-біологічні маркери, морфологічні, морфометричні, простатоспецифічні (ПСА) методи, стан хірургічного краю та периневральної інвазії.

Методи дослідження: загально-клінічні, лабораторні, біохімічні, ПСА, ТРУЗД, МРТ, КТ, біопсія ПЗ, морфологічні, морфометричні, імуногістохімічні, статистичні та бібліо-семантичний, порівняльний, аналітико-синтетичний, кореляційний, математичний, епідеміологічний аналізи.

Наукова новизна одержаних результатів.

Обґрунтовано удосконалений діагностичний комплекс щодо визначення характеру перебігу РПЗ та ймовірності рецидування після РПЕ, суть якого в доповненні існуючого визначенням щільності ПСА на доопераційному етапі та ПХК і ПНІ у разі їх наявності за даними гістологічного дослідження пухлини, особливо при їх сполученні.

Подальшого розвитку набуло вивчення залежності виникнення рецидиву РПЗ після РПЕ від відомих факторів ризику, що проявилося не тільки в переконливому підтвердженні між ними прямого причинно-наслідкового зв’язку, але й у визначенні строків появи рецидивів із виявленням найбільш небезпечного терміну інтенсивності процесу.

Вперше обґрунтовано доцільність використання межової величини показника щільності ПСА у прогнозуванні ризику виявлення ПХК та ПНІ, що обумовлює необхідність врахування його в діагностичному комплексі при визначенні ймовірності несприятливого перебігу захворювання.

Підтверджено доцільність застосування маркера Кі-67 при визначенні характеру перебігу РПЗ та прогнозуванні розвитку рецидиву після РПЕ і не знайшло на сьогодні свого обґрунтування використання з цією метою маркерів ERG та р27.

Подальшого розвитку набуло вивчення залежності між показниками якості, організації спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ та її результатами, що проявилася у вигляді прямої залежності рівнів смертності та стадіями захворювання на етапі діагностики.


Практичне значення одержаних результатів.

Запропонований комплекс оцінки факторів прогнозу дозволяє визначити термін розвитку рецидиву у хворих на РПЗ після РПЕ, що обґрунтовує вчасне застосування адекватного мультимодального лікування для забезпечення подовження загальної та канцерспецифічної виживаності.

Визначено значення ПХК, ПНІ та межова величина щільності ПСА як несприятливих чинників розвитку рецидиву, що потрібно враховувати при оцінці результатів РПЕ, разом із відомими методами.

Встановлена прогностична цінність визначення експресії білка Ki-67 для хворих на РПЗ, яким проводили радикальне хірургічне або паліативне гормональне лікування.

Підвищено точність передбачення біологічної поведінки РПЗ для визначення строків проведення ад’ювантного лікування після РПЕ.

Особистий внесок здобувача. Ідею дисертаційного дослідження запропоновано науковим керівником. Здобувач особисто здійснив патентно-інформаційний пошук з обраної теми. Розробив програму дослідження, визначив його мету та сформулював задачі для реалізації. Обрав адекватне методичне забезпечення, засоби статистичного опрацювання отриманих даних. Автором власноруч відібрані, обстежені, прооперовані хворі та здійснено за ними спостереження протягом трьох років. Після аналізу результатів дослідження сформовані групи порівняння, зроблені попередні висновки, сформульовані основні положення роботи і практичні рекомендації. Дисертантом запропонований удосконалений комплекс діагностики, що збільшує точність прогнозування перебігу захворювання та рецидування для чого виявлені і оцінені предиктори ризику. Самостійно написана, оформлена дисертація та автореферат. В публікаціях, які виконані із співавторами, приймав безпосередню участь у вигляді забезпечення клінічним матеріалом, та статистичної обробки, а також написання і оформлення статей. Дисертантом не використовувались результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на обласній конференції Асоціації урологів України (Херсон, 2014); Таврійській школі урологів (Херсон, 2014); науково-практичній конференції ДУ «Інститут урології НАМН України» (Київ, 2014, 2015).

Результати досліджень впроваджені у відділі відновної урології та новітніх технологій ДУ «Інститут урології НАМН України», Київському міському клінічному онкологічному центрі, Херсонському та Миколаївському онкологічних диспансерах.



Публікації. Основні положення дисертації викладені у 6 наукових працях у фахових наукових виданням, із них 5 статей у журналах, які відносяться до міжнародних наукометричних баз даних, 1 тези. Матеріали публікацій містять основні положення дисертації.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 124 сторінках комп’ютерного тексту, ілюстрована 30 таблицями, 24 рисунками. Зміст включає вступ, огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 3 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел. Бібліографічний показник містить 163 публікацій, із яких 87 - іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. За даними аналізу інформаційних ресурсів (148 наукових джерел) з проблеми стану надання спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ, факторів ризику несприятливого перебігу та результатів лікування захворювання, можливостей застосування з цією метою як існуючих діагностичних критеріїв так й нових молекулярно-біологічних маркерів було визначено актуальний напрям дослідження, а невирішені його питання обґрунтували мету даної роботи та конкретні задачі по її реалізації.

Базою дослідження були ДУ «Інститут урології НАМН України» та Херсонський обласний онкологічний диспансер. Період вивчення: 2008 – 2014 роки. Генеральна сукупність спостережень представлена 419 хворими на РПЗ, з них 392 – виконана позадулонна РПЕ за модифікованою методикою з ретельним виділенням шийки сечового міхура і мембранозного відділу уретри та фіксацією анастомозу до тазової фасції. Діагноз був верифікований згідно існуючого стандарту. Хворі розподілялись на дві групи. До основної увійшло 192 пацієнта, вона використовувалась для доведення мети дослідження. У 81,3% РПЗ був локалізований і у 18,7% місцевопоширений. Дані обстеження 44 із них з локалізованим процесом (Т2NOMO), які не отримували неоад’ювантної гормональної терапії, стали клінічним матеріалом по обґрунтуванню значення молекулярно – біологічних маркерів (ERG, р - 27, Кі – 67) для визначення ймовірності розвитку біохімічного рецидиву. З цією ж метою додатково в дослідження залучені 27 хворих із місцеворозповсюдженим РПЗ (с Т2NOMO), які отримували паліативну гормональну терапію. Крім того, для вирішення задач порівняльному аналізу піддавались хворі, що мали рецидив (29) з тими, серед яких від був відсутній (163). Решта (200 чоловік) увійшли до другої групи, що була представлена поточними спостереженнями. Спеціалізована допомога в цих випадках надавалась у 2012 – 2014 роках з використанням запропонованого удосконаленого діагностичного комплексу щодо визначення ймовірності рецидування захворювання з метою доведення його ефективності. Тобто, дисертаційне дослідження базується на ретроспективному та проспективному клінічному матеріалі.

Загальна характеристика хворих представлена наступним чином: вік 46 – 80 років, в середньому - 65,7±0,5; рівень ПСА коливався від 0,1 до 61,6, в середньому - 15,34±0,79 нг/мл; індекс Глісона за даними біопсії – 2-9 балів, усереднений 5,9±0,9. Тривалість спостереження – 30,1±1,1 (0,3 – 71,9) міс.

Після оперативного втручання проводилось патоморфологічне дослідження видаленої пухлини із визначенням ступеня її диференціації по Глісону. Кожні 3 міс. здійснювався контроль рівня ПСА. Наявність біохімічного рецидиву сприймалась у разі підвищення рівня загального ПСА до 0,2 нг/мл.

Операційний матеріал піддавався імуногістохімічному дослідженню для визначення рівня експресії маркерів ERG, р - 27, Кі – 67. Зразки розміщували на адгезивні скельца Super Frost Plus (фірма «Menzel», Німеччина). Відновлення антигенності виконували на апараті DAKOPT Module в буфері TRSHighpH («DAKO», Данія), при температурі 970 С протягом 20 хв. Після цього на автостейнері DAKO здійснювали фарбування. Використовували первинні антитіла: до білку ERG – моноклональні заячі клони ЕР ІІІ фірми «DAKO» (Данія), до білку р27Кір1 - моноклональні мишачі клони DCS – 72, F6 фірми «Diagnostic Biosystems» (США), до білків Кі – 67 - моноклональні мишачі клони МІВ – 1 фірми «DAKO». В якості детект-системи використовували систему DAKO FLEX + фірма «DAKO» (Данія). Пофарбовані зразки розміщували у покрівне середовище фірми «Kaltek» (Італія). Дослідження препаратів виконували за допомогою мікроскопа Olimpus CX31, фотографування – цифрової камери Olimpus DР – 50. Універсальної оцінки імунного фарбування для ERG та р27 не існує і у дослідженні застосовували якісну оцінку реакції. Морфометричний розрахунок індексу позитивності на Кі–67 здійснювали на мікрофотографіях пухлини при допомозі програми Olimpus DР Soft та визначали залежно від кількості пухлинних клітин, що продукують даний маркер.

Епідеміологічна складова дослідження базується на даних офіційної статистики (ф.7, 35) за три роки (2010 – 2012 рр.). В роботі подані відповідні відомості в цілому по Україні та її областям за абсолютними, інтенсивними показниками захворюваності, поширеності смертності чоловіків, хворих на РПЗ. Вивчалась також динаміка очікуваної тривалості життя чоловіків. В роботі аналізувались основні результати спеціалізованої допомоги хворим на РПЗ – тривалість життя 5 і більше років після встановлення діагнозу в порівняльному аспекті з даними випадків стадії захворювання на момент звернення.

Крім того, при обробці отриманих даних з метою доведення ступеня ризику того чи іншого фактора розраховувалося відношення шансів (DR) за відомою формулою. Кореляційний аналіз, а також показники точності, чутливості, специфічності запропонованого діагностичного комплексу також визначались за класичними формулами. Критеріями були 3 та 5-річна виживаність (загальна, канцер-специфічна, безрецидивна) для чого застосовувався метод Каплана-Мейєра. Для доведення різниці порівняльних сукупностей використовували критерій Ст’юдента.

У статистичному аналізі задіяно програми SPSS версії 13.0 Windows (SPSS Inc. Chicago, IL, США). Різниця вважалась достовірною при р<0,05.



Результати досліджень, їх аналіз та обговорення. За даними 3-річного вивчення епідеміологічної ситуації в країні встановлено зростання захворюваності (на 11,9%), поширеності (на 15,4%) РПЗ та смертності (на 11,5%) чоловічого населення внаслідок патології. Зазначене спостерігається на фоні зменшення очікуваної тривалості їх життя (на 0,5%) та практично відсутність змін питомої ваги тих, хто живе 5 і більше років після його діагностики переважно на пізніх стадіях. Вищевикладене є об’єктивним мотивуючим аргументом для проведення дослідження, спрямованого на розширення можливостей точної діагностики, упередження рецидування чи передбачення його розвитку, і, що не менш важливо, визначення строків ймовірної його появи.

Встановлено, що біохімічний рецидив мав місце у 29 із 192 (15,1%) хворих на РПЗ після РПЕ, у більшості (73,0 %) він виник протягом першого року, 17,0 % - другого і у 10,0% - третього. Отримано підтвердження недосконалості діагностики, яка проявилася у розбіжності ступеня диференціації злоякісного процесу за Глісоном при дослідженні біопсійного матеріалу та пухлини після операції (14,0%). Про це свідчить й виявлена особливість залежності частоти рецидування від доопераційних значень ПСА та Глісона. Достовірність її спостерігалась лише при рівнях ≤ 10 та > 10,1-19,9 нг/мл та ≥ 7 балів. Відсутня вона була при значеннях 10,1-19,9 та > 20 нг/мл та < 7 балів. Наведені відомості унеможливлюють одноосібне використання того чи іншого показника, як предиктора виникнення рецидиву, а разом з цим виникає потреба пошуку заходів щодо підвищення прогнозування його ймовірності.

За вивченням безрецидивної виживаності хворих після РПЕ залежно від наявності зазначених несприятливих факторів знайдено загальну особливість, яка важлива для клініциста. Вона полягає не тільки у визначенні відсотку рецидивів, але й у терміні їх виникнення, що дозволяє своєчасно реалізовувати персоніфіковану програму ад’ювантної терапії. Такими виявилися перші 10 міс., а інтенсивність розвитку рецидивів залежала лінійно від значень ПСА та Глісона. Узагальнюючи можна відмітити певну подібність кривих виживаності впродовж 30 міс. з часу операції.

В зазначеному аспекті інтерес представляв стан хірургічного краю, наявність якого розглядається як значимий прогностичний фактор перебігу РПЗ після РПЕ. У кожного четвертого із 192 хворих він був позитивний і практично з однаковою частотою локалізувався в апікальній частині ПЗ, базальних відділах та по задньо-боковій поверхні. Найбільш часто ураження було фокальне (85,7%). У переважній більшості хворих (62%) з ПХК виник рецидив, серед них у всіх з протяжним. Простежено також зв’язок між ПХК та строками його виникнення – інтенсивність процесу відноситься до перших 10 міс. (Рис. 1).



Рис. 1. Безрецидивна виживаність, залежно від стану хірургічного краю.

Ризик виявлення ПХК від наявності відомих несприятливих факторів був розрахований за відношенням шансів (Рис. 2).

Рис. 2. Відношення шансів виявлення ПХК, залежно від інших несприятливих факторів прогнозу перебігу РПЗ.

Як видно, більш вразливими виявилися хворі до 60 років, що пояснюється, на наш погляд, агресивнішим перебігом захворювання. Логічною є залежність ПХК від поширення злоякісного процесу: відсутній при І стадії, 50% - при ІІ, 88% - при ІІІ та 100% - при ІV стадії. Спостерігається вона й із зростанням рівня ПСА, при незалежності його від об’єму ПЗ. Окремої уваги потребує відомий, проте недостатньо вивчений показник щільності ПСА. Доведено, що при величині > 0,3 нг/мл/см3 достовірно зростає частота виявлення ПХК, що підтверджує його значення в комплексі прогностичних факторів. Очікуваними стали дані залежності між градацією пухлини по Глісону та ПХК. Наявність останнього досягала 75% у хворих, що мали ступінь > 7 балів. Високий ризик за Д’Amico прокоментуємо нижче, разом із відомостями стосовно ролі ПІН в аспекті роботи. До тепер цей критерій не розглядався як самостійний фактор.

Щоб визначитись, була проведена робота аналогічна дослідженню по вивченню значення ПХК. Подібними були й одержані дані. ПНІ виявлена у 80 (41,7%) хворих, переважно (90%) однобічна, двобічна у 10%. У разі її локалізації в ділянці апекса передміхурової залози вона стовідсотково асоціювалась із ПХК. Передусім, представимо криві безрецидивної виживаності залежно від наявності чи відсутності ПНІ (Рис. 3).



Рис. 3. Безрецидивна виживаність, залежно від наявності чи відсутності периневральної інвазії.

Таким чином, у 93,1% хворих, які мали біохімічний рецидив рецидивом була ПНІ. Строки їх розвитку співпадають із тими, що простежені у хворих із ПХК. Зокрема, у кожного п’ятого рецидив діагностовано в перші 10 міс. після РПЕ, при цьому найбільш несприятливими за інтенсивністю розвитку були перші три з них. Виявлений лінійний зв’язок між ПНІ та відомими факторами несприятливого прогнозу набув доказовості також за відношеннями шансів (Рис. 4).

Рис. 4. Прогностична оцінка досліджуваних факторів виявлення ПНІ.

Переважна більшість хворих із екстракапсулярною інвазією та поширенням на лімфатичні вузли мали ПНІ. Доведена її залежність від величин ПСА, його щільності, індекса Глісона. Для остаточного висновку, щодо значення щільності ПСА, наголосимо на достовірному зростанні частоти виявлення ПНІ із збільшенням показника за межу величини > 0,3 нг/мл/см3. Наведена інформація разом із попередньою (при вивченні ПХК) обґрунтовує доцільність використовувати показник щільності ПСА, як один із факторів ризику несприятливого прогнозу перебігу РПЗ після РПЕ. Далі розглянемо отримані результати в аспекті співвідношення їх із групами ризику за Д’Amico, якими на сьогодні широко користуються в клінічній практиці з метою передбачення прогресування захворювання після радикального лікування. Несприятливий прогноз при високому ризику за Д’Amico – який в 20 разів більший при ПХК, в 7 – при ПНІ, цілком логічний з огляду, що критеріями групування є рівень доопераційного ПСА > 10 нг/мл, Глісон > 7 та екстрапростатичне поширення пухлини. Важливою стала можливість підвищити прогностичну «цінність» проміжної групи ризику за Д’Amico, оскільки серед хворих цієї категорії ПНІ мала місце у 26%, ПХК – 10%, а при щільності ПСА > 0,3 нг/мл/см3 в 6 разів зростає точність даного діагностичного тесту.

Таким чином, стало можливим обґрунтувати та запропонувати удосконалений комплекс діагностики, який дозволяє прогнозувати розвиток рецидиву у хворих на РПЗ після РПЕ за рахунок доповнення існуючого показником щільності ПСА, наявністю ПХК та ПНІ. Більш того, виявлені особливості строків частоти його розвитку, які припадають в основному на перші 10 міс. після операції з найбільш небезпечними з них трьома - мають суттєве практичне значення. Вони об’єктивізують переогляд термінів та обсяг диспансерного спостереження, обумовлюють необхідність централізованого активного нагляду (за місцем оперативного втручання), важливими вони є й для вибору подальшої тактики лікування, спрямованої на упередження рецидування. Оскільки мова йдеться про призначення ад’ювантної терапії вважаємо доречним послатися на результати вивчення зв’язку неоад’ювантної ГТ із частотою рецидивів. Треба визнати, що нами не отримані переконливі дані з цього питання. Вона, на нашу думку, потребує подальшого дослідження на основі використання запропонованого удосконаленого діагностичного комплекса прогнозування несприятливого перебігу.

З точки зору невизначеності на сьогодні прогностичного значення молекулярно – біологічних маркерів ERG, p – 27 та, меншою мірою, Кі – 67, отримані результати щодо його підтвердження чи спростування подамо окремим блоком. Зазначимо, що прогностично несприятливими вважались позитивна експресія ERG, відсутня експресія р27 та високі титри Кі – 67. З метою доказовості дотримувались загально прийнятої методології, а саме: встановлений характер експресії того чи іншого маркера порівнювали із значеннями відомих і використовуваних на практиці прогностичних факторів – доопераційним рівнем ПСА, індексом Глісона.

Позитивну експресію маркера ERG виявлено у 20 (45,5%) хворих. Проте, не відмічено жодної будь-якої значимої залежності між імуногістохімічною експресією протеїну та показниками Глісона, ПСА, розвитком рецидиву. Аналогічні дані отримані також при вивченні експресії р27. Разом з тим, простежена певна тенденція - у разі високої експресії маркера спостерігається нижча агресивність пухлини. Дещо інша оцінка випливає за результатами вивчення Кі – 67. За даними літератури, несприятливим для перебігу злоякісних новоутворень вважається рівень маркера > 20%. У хворих з біохімічним рецидивом, вищими значеннями доопераційного рівня ПСА та Глісона частіше спостерігалась експресія Кі – 67 ≥ 10%. Тому відповідно до цього хворі були розділені на дві групи. Кінцеві результати за коефіцієнтом кореляції підтверджують залежність від ПСА. За наведеною інформацією можна зробити висновок. Серед досліджуваних маркерів, більш перспективним в аспекті роботи слід визнати Кі – 67.

Висновок знайшов своє підтвердження також за даними вивчення значення даного маркера в прогнозуванні ефективності паліативної гормонотерапії у хворих РПЗ.

Згідно програми дослідження була вивчена ефективність запропонованого удосконаленого комплексу діагностики. Надійність діагностичного тесту доведена – точність - 82%, чутливість - 81%, специфічність - 96%. Безрецидивна виживаність склала 85%.



ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального наукового завдання – покращити результати оперативного лікування хворих на РПЗ за допомогою обґрунтованого, удосконаленого комплексу діагностики, який включає визначення межової величини показника щільності ПСА у прогнозуванні ризику виявлення ПХК та ПНІ, використання нових молекулярно-біологічних маркерів, що має суттєве значення для урології.

1. Виявлена розбіжність між диференціацією злоякісного процесу за Глісоном за даними біопсії та патоморфологічним дослідженням пухлини після операції у 14% хворих підтверджує недосконалість діагностики; біохімічний рецидив виявлено у 15,1% хворих після РПЕ в середньому через 11,7±2,0 міс, у більшості з них 72,4% - протягом першого року, 17,2% - другого та 10,3% - третього.

2. Доведено прямий зв’язок між наявністю ПХК не тільки із розвитком рецидиву РПЗ, але й із особливістю його виявлення за часом спостереження; встановлена також залежність частоти ПХК від віку хворих (до 60 років), поширеності онкологічного процесу, більшою мірою від щільності (> 0,3 нг/мл/см³), а не величини ПСА, рівнем диференціації за Глісоном (>7 балів).

3. Встановлено, що у кожного третього хворого із рецидивом РПЗ була ПНІ, переважно однобічна і асоційована з ПХК; підтверджена лінійна залежність наявності ПНІ від патоморфологічної стадії захворювання, рівня ПСА, величини індекса Глісона і достовірна при щільності ПСА > 0,3 нг/мл/см³, при цьому ймовірність рецидиву зростає практично в 6 разів.

4. Доведено, що у хворих групи проміжного ризику за D’Amico ймовірність несприятливого перебігу РПЗ суттєво (у 6 разів) збільшується за умов розширення її критеріїв показниками щільності ПСА (> 0,3 нг/мл/см³), наявності ПНІ та ПХК в 4 рази.

5. Виявлена пряма залежність між величиною рівнів ПСА, даними Глісона, наявністю ПХК і ПНІ та строками розвитку рецидивів, які вказують на найвищу небезпеку його виникнення в перші 10 міс після РПЕ, що диктує необхідність змінити термін диспансерних спостережень та обсяги клініко-діагностичних заходів.

6. Встановлено, що при позитивній експресії протеїну ERG та будь-якому рівні експресії гена-супресора р27 в пухлинній тканині, з одного боку, та рівнем доопераційного ПСА, показником Глісона, частотою біохімічного рецидиву, з іншого, статистичної значимої різниці не доведено.

7. Підтверджено, що прогностично значимим показником перебігу РПЗ є рівень експресії маркера Кі-67 в тканині пухлини при величіні ≥ 10% асоціюється із ступенем диференціації пухлини за Глісоном, високим рівнем доопераційного ПСА та частотою розвитку біохімічного рецидиву. Раціональність використання ERG, р27, як високоспецифічних пухлинних маркерів для прогнозування РПЗ не доведено.

8. Запропоновано удосконалений комплекс діагностики, що дозволяє поліпшити прогнозування розвитку рецидиву у хворих на РПЗ після РПЕ за рахунок доповнення існуючого показником щільності ПСА, наявність ПХК, ПНІ, його ефективність підтверджена наступними показниками: чутливість - 81%, точність - 82%, специфічність - 96%.

9. Виявлено, що на фоні зменшення очікуваної тривалості життя чоловіків (на 0,5% (66,2 роки та 65,9 років у 2010 та 2012 рр. відповідно) в Україні та її областям, спостерігається зростання захворюваності (на 11,9% до 35,8 на 100 тис.), поширеності на 15,4% (до 206,5 на 100 тис. чоловічого населення), смертності на 11,5% (до 18,05 на 100 тис.), при тому, що відсоток хворих на РПЗ, що живуть 5 і більше років, зріс лише на 1,8%.


ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ


  1. Пропонується при визначенні ймовірності розвитку рецидиву у хворих на РПЗ після РПЕ в комплексній діагностиці використовувати щільність ПСА, при її величіні > 0,3 нг/мл/см³ в 4,5 та 6 разів зростає ризик виявлення ПХК та ПНІ відповідно.

  2. Застосування маркера Кі – 67 при визначенні характеру перебігу РПЗ та прогнозуванні розвитку рецидиву після РПЕ доцільно за умов можливості його дослідження.

  3. Запропоновано удосконалений діагностичний комплекс щодо передбачення перебігу та наслідку лікування хворих на РПЗ після РПЕ, який доповнює існуючий на доопераційному етапі визначенням щільності ПСА, ПХК та ПНІ у разі їх наявності при їх сполученні, ризик суттєво зростає.

  4. Рекомендується підсилення прогностичної «цінності» проміжної групи ризику за Д’Amico за рахунок розширення її критеріїв даними ПХК, ПНІ та щільності ПСА > 0,3 нг/мл/см³ за умови наявності останніх.

  5. У хворих з високим ризиком об’єктивізовані частота та строки розвитку рецидиву після РПЕ, які припадають на перші 10 міс. після неї і є найбільш небезпечними протягом трьох з них, що обґрунтовує потребу у переогляді термінів та обсягів обстеження зазначеної категорії хворих.


СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Григоренко В.Н. Радикальная простатэктомия у больных с клинически локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы: отдаленные результаты лечения / В.Н. Григоренко, Р.О. Данилец, С.Н. Межерицкий // Онкоурология. – 2013. – № 4. – С.43-48.



Здобувач приймав участь у формуванні клінічного матеріалу, аналізі віддалених результатів лікування, статистичного опрацювання даних, підготовці статей до друку.

2. Григоренко В.М. Нові імуногістохімічні маркери раку передміхурової залози в прогнозуванні виникнення біохімічного рецидиву після радикальної простатектомії / В.М. Григоренко, А.М. Романенко, С.В. Базалицька, С.М. Межерицький [та інш.] // Здоровье мужчины. – 2014. – №2. – С.110-115.



Здобувачем здійснено аналіз результатів роботи, проведена статистична обробка, оформлення статті.

3. Григоренко В.М. Радикальна простатектомія у хворих з несприятливими факторами прогнозу перебігу раку передміхурової залози / В.М. Григоренко, С.М. Межерицький, І.Г. Єрьомін, Р.О. Данилець, М.В. Вікарчук // Здоровье мужчины. – 2014. – №3. - С.150-156.



Здобувач зібрав клінічний матеріал, провів статистичну обробку та аналіз результатів, підготував статтю до друку.

4. Григоренко В.Н. Молекулярне маркеры в прогнозировании биохимического рецидива рака предстательной железы после радикального хирургического лечения / В.Н. Григоренко, А.М. Романенко, С.В. Базалицкая, С.Н. Межерицкий [и др.] // Онкология. Журнал имени П.А. Герцена. – 2014. – № 6. - С. 32-37.



Здобувачем проведене обстеження хворих, зроблена статистична обробка матеріалу.

5. Сайдакова Н.О. Рак передміхурової залози: захворюваність в Україні / Н.О. Сайдакова, В.М. Григоренко, Н.В. Бровко, М.В. Вікарчук, С.М. Межерицький // Урологія. – 2015. – №2 (73). – С. 48 - 54.



Здобувач брав участь у систематизації статистичних даних та їх опрацюванні, у оформленні статті.

АНОТАЦІЯ
Межерицький С.М. Комплексна оцінка факторів прогнозу радикальної простатектомії у хворих на рак передміхурової залози. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.06 – урологія. – ДУ «Інститут урології НАМН України», Київ, 2015.

У дисертації представлено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального наукового завдання - покращити результати радикальної простатектомії у хворих на РПЗ за допомогою обґрунтованого, запропонованого, удосконаленого комплексу діагностики, що сприяє уточненню не тільки визначення ймовірності, але й строків розвитку рецидиву із виявленням доцільності використання окремих молекулярно – біологічних маркерів, що має суттєве значення для урології. Базами дослідження були ДУ «Інститут урології НАМН України» та Херсонський облонкодиспансер. Період вивчення: 2008 – 2014 роки. В роботі використані дані комплексного обстеження 419 хворих на РПЗ. З них 192 - були основою вивчення факторів ризику, визначення біологічної агресивності пухлини після РПЕ, яка виконувалась за модифікованою методикою. Дослідженню підлягали загальноприйняті (клінічна стадія, ПСА, оцінка за шкалою Глісона), недостатньо вивчені (ПХК, ПНІ) та нові молекулярно – біологічні маркери (ERG, p27, Кі – 67). Значення останніх доводилось за даними обстеження 44 із 192 хворих із локалізованим процесом (Т2NOMO), які не отримували неоад’ювантну ГТ. З цією ж метою досліджувалась окрема група із 27 пацієнтів із місцеворозповсюдженим РПЗ (с Т2NOMO), які отримували паліативну ГТ. Решта (200) відібрана із поточних спостережень для доведення ефективності запропонованого удосконаленого діагностичного комплексу. Порівняльному аналізу піддавались хворі, що мали рецидив (29) з тими, серед яких він був відсутній (163). У всіх випадках діагнози були верифіковані згідно існуючих вимог. В роботі, крім стандартних методів обстеження, поводили імуногістохімічне дослідження операційного матеріалу для визначення рівня експресії маркерів. Прогностично несприятливими вважали рівень ПСА > 15 нг/мл, ступінь диференціації за Глісоном > 7 балів, позитивну експресію ERG, відсутність або низьку – р27 та високі титри Кі – 67.

Доведено прямий зв’язок між наявністю ПХК та розвитком рецидиву і його залежність від віку хворого (до 60 років), поширеності онкологічного процесу, щільності ПСА (> 0,3 нг/мл/см³), а не його величини, рівня диференціації за Глісоном (> 7 балів). ПНІ присутня у кожного третього із рецидивом і асоціюється з ПХК; аналогічною виявилася його залежність від вище наведених параметрів. За таких умов ймовірність ризику зростає в 6 разів. Виявлено, що у хворих із групи проміжного ризику за Д’Amico у 6 разів зростає ризик несприятливого прогнозу захворювання при наявності ПХК, ПНІ та щільності ПСА > 0,3 нг/мл/см³. Встановлено, що найбільш небезпечними в плані рецидування є перші 10 міс. після РПЕ, що обґрунтовує прийняття відповідних рішень. Серед молекулярно-біологічних маркерів прогностично значимим виявився рівень експресії маркера Кі-67 в тканині пухлини. Раціональність використання ERG, р27 не знайшла на сьогодні свого обґрунтування.

Запропоновано удосконалений діагностичний комплекс щодо визначення ймовірності рецидування після РПЕ, який відрізняється від існуючого доповненням щільністю ПСА, ПХК та ПНІ за їх наявністю; має чутливість - 81%, точність - 82%, специфічність - 96%.

Ключові слова: рак передміхурової залози, радикальна простатектомія, фактори ризику, біохімічний рецидив, прогноз, імуногістохімічні маркери.
АННОТАЦИЯ
Межерицкий С.Н. Комплексная оценка факторов прогноза радикальной простатэктомии у больных раком предстательной железы. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.06 – урология. – ГУ «Институт урологии НАМН Украины», Киев, 2015.

Диссертация посвящена решению актуальной задачи – улучшить результаты РПЭ у больных РПЖ с помощью обоснованного предложенного и внедренного усовершенствованного диагностического комплекса, направленного на обеспечение не только прогнозирования развития рецидива, но и сроков его появления, на основе стандартных методов обследования и изучения целесообразности использования отдельных молекулярно-биологических маркеров.

Работа выполнялась в ГУ «Институт урологии НАМН Украины» и Херсонском областном онкологическом диспансере. Период исследования: 2008 – 2014 годы.

В работе проанализированы результаты комплексного обследования 419 больных РПЖ, 192 из них с локализованным процессом перенесли РПЭ и служили основной группой по изучению факторов риска, определения биологической агрессивности опухоли. Операция выполнена согласно стандартной методике. Использованы общепринятые методы дооперационного обследования (клиническая стадия, ПСА, степень дифференциации опухоли по Глисону), недостаточно известные (состояние хирургического края и периневральная инвазия) и новые молекулярно-биологические маркеры (ERG, p27, Кі-67) в прогнозировании течения локализованного РПЖ. Для чего были отобраны 44 из 192 больных (Т2NOMO), не получавших неоадьювантной ГТ. С этой же целью анализировались данные 27 больных, которые составили отдельную группу. В нее вошли мужчины с местнораспрстраненным РПЖ (с Т2NOMO) и получали паллиативную ГТ. Остальные (200) пациентов представляли собой поточные наблюдения и служили для подтверждения эффективности разработанных нововведений. Компаративному анализу подвергались больные, имеющие биохимический рецидив (29) с теми, которые его не имели (163). Диагноз верифицирован во всех случаях.

В работе, кроме стандартных методов обследования проводилось иммуногистохимическое исследование операционного материала для определения уровней экспрессии маркеров. Прогностически неблагоприятными факторами считались: уровень ПСА > 15 нг/мл, степень дифференциации по Глисону > 7 баллов, положительная экспрессия ERG, отсутствие или низкая экспрессия – р27 и высокие титры Кі-67. Период наблюдения за больными составил 30,1±1,1 (0,3 – 71,9) мес. В среднем рецидив заболевания возникал через 8,3±2,4 (3 – 24) мес. Каждые 3 мес. после операции осуществлялся контроль уровня сывороточного ПСА. Наличие рецидива определялось при повышении уровня общего ПСА до 0,2 нг/мг и более. Установлена линейная связь между наличием позитивного хирургического края и развитием рецидива, прослежена его зависимость от возраста (до 60 лет), распространенности патологического онкологического процесса, плотности ПСА (> 0,3 нг/мл/см³), а не величины показателя, уровнем дифференциации опухоли по Глисону (> 7 баллов). ПНИ наблюдалась у каждого третьего больного при наличии рецидива РПЖ и ассоциировалась с наличием ПХК. Аналогичною оказалась его зависимость с представленными выше параметрами. При таких условиях вероятность развития рецидива возрастает в 6 раз. В процессе работы получено объективное подтверждение, что среди больных, которые относятся к группе промежуточного риска согласно классификации Д’Amico, шестикратно увеличивается риск неблагоприятного прогноза заболевания при ПХК, ПНИ и плотности ПСА > 0,3 нг/мл/см³. Выявлены не только факторы прогноза результатов РПЭ, но и их значимость. На их фоне выделяется плотность ПСА, значение которого > 0,3 нг/мл/см³ в 6 раз повышает точность развития рецидива. В результате стало возможным обосновать усовершенствованный диагностический комплекс, который отличается от существующего дополнением показателей плотности ПСА, ПХК, ПНИ. Более того, выявлены сроки частоты рецидивирования; они приходятся на первые 10 мес. после РПЭ, что объективизирует принятие соответствующих мероприятий.

Среди молекулярно- биологических маркеров прогностически значимым оказался уровень экспрессии маркера Кі-67 в ткани опухоли. Рациональность использования ERG, p27 не нашли на сегодня своего подтверждения.

Результаты внедрения позволяют позитивно оценить предложенный комплекс диагностики, о чем свидетельствует его чувствительность - 81%, точность - 82%, специфичность - 96%. О его преимуществе говорят также 3-х летние показатели общей 92,9±2,0%, канцерспецифичной 96,4±1,5% , безрецидивной 82,2±2,8% выживаемости.



Ключевые слова: рак предстательной железы, радикальная простатэктомия, факторы риска, биохимический рецидив, прогноз, иммуногистохимические маркеры.
ANNOTATION
Mezherytskiy S.M. Complex evaluation of radical prostatectomy prognosis factors in patients with prostate cancer. - Manuscript.

Dissertation on earning an academic degree of Candidate of Medical Science in 14.01.06 – Urology. – State Establishment "Institute of Urology, National Academy of Medical Science of Ukraine", Kyiv, 2015.

Dissertation provided presentation of theoretic generalization and new solution of actual scientific task - to improve results of radical prostatectomy in prostate cancer patients with help of grounded, suggested and enhanced diagnostic complex. It favors not only specification of probability definition, but also period for relapse development with recognition of practicability of use of certain molecular and biological markers that have significant value for urology.

State Establishment "Institute of Urology, National Academy of Medical Science of Ukraine" and Kherson Oblast Oncology Hospital made a basis for the study. The period of study: 2008-2014. Data from complex examination of 419 prostate cancer patients was used in this work. Notably, information about 192 persons formed a background for study of risk factors, definition of tumor biological aggressiveness after radical prostatectomy that was performed using modified methodology. A study was conducted for generally accepted markers (clinical phase, PSA, grade according to Gleason scale), understudied ones (positive surgical margin, perineural invasion) and new molecular-biological markers (ERG, p27, Кі-67). The value of the latter was proved by data received from the examination of 44 out of 192 patients with localized process (Т2NOMO), who didn't undergo treatment in form of neoadjuvant hormonal therapy. With the same objective there was a study of a separate group of 27 patients with locally-dispersed prostate cancer (with Т2NOMO), that went through a palliative hormonal therapy. The rest (200) were chosen due to current observations in order to prove the efficiency of the suggested improved diagnostic complex. A comparative analysis was done between patients with relapse (29) and those who didn't have it (163). In all cases diagnoses were verified in accordance to the existing requirements. Apart from standard methods of examination, an immunohistochemical study of surgical material to define the level of markers expression was used in this work. Adverse prognostic factors were considered: PSA level > 15 ng/ml, the level of differentiation according to Gleason scale > 7 points, positive expression of ERG, and absence or low index of р27 and high value of Кі-67.

It has been proved that there is a direct relation between existing positive surgical margin and relapse development, and its dependence from patient's age (up to 60 years old), spread of oncology process, PSA density (> 0,3 ng/ml/sm³), but not its volume, level of differentiation according to Gleason scale (> 7 points). Each third patient with a relapse has a perineural invasion that is associated with the positive surgical margin; similar was its dependence to the abovementioned parameters. In such conditions the probability of risk increases by 6 times. It was found out that patients from a group of intermediate risk according to D'Amico classification have 6 times increased risk of unfavorable prognosis for their disease if they have positive surgical margin, perineural invasion and PSA density > 0,3 ng/ml/sm³. It was also defined that 10 months after radical prostatectomy are the most dangerous period for the relapse, it provides evidence for making certain decisions. Among molecular-biological markers a level of Ki-67 marker expression in tumor tissue was turned out to be more significant. Rationality of ERG use, as of today р27 didn't get its explanation.

An enhanced diagnostic complex to define the probability of relapse after radical prostatectomy was offered. It differs from the existing one by added indexes of PSA density, positive surgical margin and perineural invasion (if they are available); it has the certain indicators: response level - 81%, accuracy - 82%, specificity - 96%.



Key words: prostate cancer, radical prostatectomy, risk factors, biochemical relapse, prognosis, immunohistochemical markers.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

РПЗ – рак передміхурової залози

РПЕ – радикальна простатектомія

ПХК – позитивний хірургічний край

ПНІ – периневральна інвазія

ПСА – простато специфічний антиген

ГТ – гормональна терапія


База даних захищена авторським правом ©mediku.com.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка