Фізико-хімічний інститут ім. О. В. Богатського інноваційні лікарські засоби з нейротропною І імунотропною дією: розвиток наукових основ, створення, виробництво та впровадження в медичну практику




Скачати 174.2 Kb.
Дата конвертації17.04.2016
Розмір174.2 Kb.

Національна академія наук України


ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ім. О.В. БОГАТСЬКОГО

ІННОВАЦІЙНІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ З НЕЙРОТРОПНОЮ І ІМУНОТРОПНОЮ ДІЄЮ: РОЗВИТОК НАУКОВИХ ОСНОВ, СТВОРЕННЯ, ВИРОБНИЦТВО ТА ВПРОВАДЖЕННЯ В МЕДИЧНУ ПРАКТИКУ

1. ГОЛОВЕНКО Микола Якович – академік НАМН України, доктор біологічних наук, професор, завідувач відділом Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського.

2.. ВОРОНІНА Тетяна Олександрівна – доктор медичних наук, професор, завідувач лабораторії Федеральної державної бюджетної установи «Науково-дослідний інститут фармакології ім. В.В. Закусова РАМН.

3. ПАВЛОВСЬКИЙ Віктор Іванович – кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського.

4. КАРАСЬОВА Тамара Леонідівна - доктор біологічних наук, професор провідний науковий співробітник Фізико-хімічного інституту ім.
О.В. Богатського.

5. НІКІТІН Євген Васильович – доктор медичних наук, професор, професор Одеського національного медичного університету.

6. ЄГОРОВА Алла Володимирівна – доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського

7. РЕДЕР Анатолій Семенович – кандидат хімічних наук, генеральний директор товариства з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

8. СТЕЛЬМАХ Ігор Борисович – кандидат хімічних наук, директор з виробництва товариства з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

9. ПОЗІГУН Дмитро Володимирович – кандидат хімічних наук, заступник генерального директора товариства з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».
реферат

Одеса - 2015
Вступ

Протягом останніх років український фармацевтичний ринок динамічно розвивається, але все ще перебуває в прямій залежності від імпорту субстанцій та готових лікарських засобів і слабо представлений на зовнішньому ринку. Відставання вітчизняної фармацевтичної промисловості в основному визначається її низькою інноваційною активністю. Це пов'язано з високою вартістю розробки інноваційних лікарських засобів, високими економічними ризиками інноваційної діяльності та обмеженими можливостями вітчизняних компаній із залучення інвестицій. Об'єктивна необхідність реалізації інноваційної стратегії з метою підвищення конкурентоспроможності вітчизняної фармацевтичної галузі, а також створення для цього передумов у вигляді проведеної державної політики ставлять на порядок денний питання розробки інноваційних препаратів, що захищає життєво важливі інтереси особи, суспільства і держави у сфері обігу лікарських засобів і гарантує лікарську безпеку країни.



Мета роботи полягає у розвитку наукових підходів щодо розробки (конструювання), та впровадження в широку медичну практику інноваційних лікарських засобів з психотропними та імуностимулюючими механізмами дії, які відповідають національним та міжнародним стандартам, та уперше зареєстровані на основі повного комплекту документів щодо їх якості, безпеки та ефективності (повної реєстраційної інформації). Запатентувати та увести в обіг препарати під власною назвою, право на виробництво (виготовлення), реалізацію та застосування яких захищено законодавством України.. Організувати промислове виробництво субстанцій та готових лікарських засобів відповідно Європейським стандартам належної виробничої практики (GMP). Підготовити відповідну документацію (досьє) та провести реєстрацію препаратів Державним регулюючим органом. З урахуванням погоджених й прийнятих на міжнародному і національному рівні практичних рекомендації (стандартів), що доказово обґрунтовують підхід до проведення раціональної фармакотерапії занести препарати до Державного формуляра лікарських засобів,

Проблеми, які вирішені при виконанні роботи є органічно пов’язаними між собою і вміщують наступні етапи: науково-дослідний; дослідно-конструкторський; технологічний та організаційно-економічний, тобто повний цикл дослідження та впровадження в практику інноваційних препаратів (R&D).

Фундаментальні дослідження роботи стосуються низки таких наукових напрямів медичної хімії (Medicinal Chemistry), як визначення відповідних захворювань, спектру фармакологічних активностей і механізмів дії нових типів гетероциклічних сполук, методів їх синтезу, електронної та просторової будови, реакційної здатності, взаємозв’язків «будова - властивість». Друга частина роботи є суто хіміко-технологічною, в якій представлені розробки лабораторного та промислового технологічного регламентів синтезу відповідних активних фармацевтичних інгредієнтів (субстанцій) і готових лікарських форм їх стандартизації, валідації методів контролю якості та стабільності.
Зміст та наукова новизна роботи.

Науково-дослідний етап. Основним критерієм наших досліджень було уявлення про майбутнє раціональне використання інноваційного препарату. Нами враховувалися його клінічні потреби, дози яких будуть адекватними індивідуальним особливостям пацієнта, періоду лікування і доступними по ціні та передбачалося його місце у спектрі вже наявних препаратів.

Наша стратегія створення інноваційних препаратів ґрунтувалася на накопичених знаннях, щодо уже існуючих препаратів та їх механізмів дії і вміщувала наступні етапи: 1) визначення хвороби, яку необхідно лікувати; 2) створення моделі відповідної патології на тваринах (in vitro, in vivo); 3) визначення біомішені (рецептора) 4) скринінг (окреслення базової структури препарату; оптимізація фармакодинаміки, що передбачає синтез та тестування аналогів; оптимізація фармакокінетики; визначення сполуки-лідера, що має бажану, належну, але не оптимальну активність). 5) хімічна оптимізація сполуки-лідера; 6) розроблення лікарського препарату; 7) реєстрація та маркетинг.

Враховуючи той факт, що створення лікарського засобу є міждисциплінарним процесом, необхідним було залучення фахівців різних спеціальностей: хіміків, фармакологів, біологів, медиків, фармацевтів. Така кооперація була започаткована акад. АН УРСР О.В. Богатським (Фізико-хімічний інститут АН УРСР, м. Одеса) та акад. АМН СРСР В.В. Закусовим (Інститут Фармакології АМН СРСР, м. Москва) ще на початку 80-х років минулого сторіччя. Так в м. Одесі почав функціонувати Академічно-університетський комплекс по органічній та біоорганічній хімії, одним із завдань якого було створення лікарських засобів. Наукова робота була зосереджена на двох системах — нервовій та імунній, що реагують на різні стресові ситуації і їх порушення є причиною багатьох хвороб. Отже нашу увагу привернули дві групи лікарських засобів транквілізатори (анксіолітики) та імуностимулятори (індуктори інтерферону). Найважливіша властивість транквілізаторів-усунення занепокоєння, почуття тривоги і страху, зменшення внутрішньої напруги, агресивності, безсоння та інших проявів невротичних, неврозоподібних, психопатичних і психопатоподібних станів, вегетативних дисфункцій. Крім власне анксіолітичного, до основної клініко-фармакологічної дії транквілізаторів відносяться седативний, міорелаксантний, протисудомний, снодійний, вегетостабілізуючий, та амнестичний. Деякі анксіолітики до того ж здатні викликати лікарську залежність. Тому наші дослідження ставили за мету створення препаратів з ізольованими анксіолітичними: феназепам (потужний), гідазепам (слабкий, денний) або снодійними (левана) властивостями, з мінімальним проявом побічних ефектів.

Щодо імунностимуляторів то ми виходили з уявлення, що продукція інтерферону організмом порушується при інфекційних, онкологічних, аутоімунних, алергічних захворюваннях, а при хронічній вірусній інфекції спостерігається зниження синтезу ендогенного інтерферону. Цим обумовлено широке застосування інтерферону, як лікарського засобу. Однак, незважаючи на ефективність таких лікарських засобів, існує ряд факторів, що обмежують їх застосування в клінічній практиці. Перш за все це побічні дії (лихоманка, запаморочення, міалгія, депресія, пригнічення кровотворення, алопеція) та висока ціна. Нами запропоновано підхід, що дало можливість створенню таблетованої форми низькомолекулярного синтетичного індуктора ендогенного інтерферона, в якому мінімізовано побічну дію.

На всіх етапах створення ліків нами вивчено взаємодію в дослідах in vitro, in vivo лігандів з відповідними біомішенями організму, що приймають участь у регуляції низки фізіологічних та патологічних станів організму.

Щодо психотропних препаратів то на основі аналізу сучасних знань патогенезу стресу, неврозу, та неврозоподібних станів, з урахуванням спектру фармакологічної активності і механізмів дії транквілізаторів особлива увага приділялася створенню препаратів нового покоління, тобто агоністів з різною спорідненістю до різних субодиниць ГАМК-рк. На підставі розробленого нами методу експериментальної фармакології-ефекторного моделювання досліджуваних процесів було проведено кількісну оцінку низки послідовних етапів в дії екзогенних лігандів ГАМК-рк, що враховувалося нами при проведені фармакологічних досліджень.

Проведені дослідження показали, що фармакодинаміка залежностей «доза-ефект, «концентрація-ефект», «час-концентрація-ефект» агоністів є лінійною в умовах введення похідних барбітурату, гіперболічно обмежена для 1,4-бенздіазепінів і необмежене для етанолу при використанні мінімальних доз конвульсантів (бікукулін, пікротоксин, коразол, бемегрід), які реалізують свою дію на різних субодиницях ГАМК-рк. Отримані дані фармакодинамічної дії лігандів ГАМК-рк дозволило вичленити із функціонального елементу ГАМК-рк одне місце зв’язування бенздіазепіну (бенздіазепіновий рецептор) та два місця зв’язування ГАМК і конкурентно бікукулін. Нами доповнено концепцію конформаційно-рівноважної моделі ГАМК-рк з ГАМК, яка враховує конформаційні зміни в умовах модифікації функціонального стану комплексу лігандами і введенням в поняття «елементарного функціонального блоку».

Серед низки різноманітних гетероциклічних речовин найбільш придатними виявилися похідні 1,4-бенздіазепіна, які мають на ГАМК-рк власне місце зв’язування. Для скринінгу в дослідах in vitro, in vivo та вивчення залежності «структура-активність» під керівництвом академіка НАН України, лауреата Державної премії України С.А. Андронаті було синтезовано низку нових хімічних речовин, що виявили у фармакологічних експериментах транквілізуючу дію. Розроблено зручні методи синтезу нових 1-алкільованих похідних 1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепіну (1-алкіл-, 1-метоксикарбонілметил-, 1-гідразинокарбонілметил, 1-гетерилалкіл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-они). Впроваджено у синтетичну практику нові методи синтезу 1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-тіонів, що дозволяє на їх основі отримувати 2-гідразини-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепіну і різноманітні 1,2-анельовані системи триазолів і тетразолів. На основі багаторічного досвіду у хімії 1,4-бенздіазепін-2-онів розроблено новий метод синтезу похідних 3-гідрокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів, який дозволяє суттєво скоротити багатостадійний синтез і отримувати відповідні 3-гідрокси-1,4-бенздіазепін-2-они з виходом > 70 %. Вперше встановлено, що при алкілуванні 3-гідрокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів утворюються відповідні 1-алкіл-3-гідрокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-они та 1-алкіл-3-гідрокси-1,2,4,5-тетрагідро-1,4-бенздіазепін-2,3-діони. Відкриті нові напрямки реакції синтезу 3-ариліден (гетариліден)-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів, які дозволяють отримувати цільові сполуки з виходами до 90%.

Синтезовано низку 1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів, які мають в положенні 5 – фенільний радикал з орто-, мета- і пара-замісниками та похідних 3-ацилокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів, з довжиною алкільного залишку до 16 атомів вуглецю. Вперше, спільно з Дослідницьким інститутом органічної хімії Університету Руан (Франція), методом ВЕРХ на полупрепаративній колонці з хіральною фазою розділено на енантиомери 7-бром-3-(2-метокси)етокси-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он. Абсолютну конфігурацію R-енантіомеру визначено методом рентгеноструктурного аналізу. Доведено що при нагріванні у лужному або кислому середовищі 3-гідрокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів відбувається внутрішньомолекулярне перегруппування зі звуженням бенздіазепінового циклу до хіназолінового з утворенням відповідного 2-хіназолінальдегіду. В той же час 1-алкіл-3-гідрокси-1,4-бенздіазепін-2-они у лужному середовищі легко ізомеризуються у відповідні 1-алкіл-1,2,4,5-тетрагідро-1,4-бенздіазепін-2,3-діони. Запропоновано нові методи синтезу субстанцій феназепама, гідазепама та левани у декілька стадій з необхідним сумарним виходом продукту.

Розроблено систему аналітичного контролю якості субстанцій та готових лікарських засобів, яка використовувалася на всіх етапах виробництва. Було використано як традиційні методи аналізу (спектральні, хроматографічні, тощо) так і нові. Запропоновано нові можливості використання сенсибілізованої люмінесценції лантанідів в їх однорідно- та різнолігандних комплексах в якості аналітичних форм для прямого і непрямого визначення біологічно активних речовин, молекули або іони яких здатні до сенсибілізації або гасіння емісії центрального іону.

У практику флуоресцентного аналізу введено новий клас органічних реагентів – похідних амідів оксохінолін-3-карбонової кислоти, здатних до утворення у водному середовищі (без використання органічних розчинників, ПАР та ДАР) комплексів з Ln(III), які мають високі люмінесцентні характеристики. З використанням хемометрічних моделей встановлено зв'язок між структурою цих реагентів та квантовим виходом, часом життя збудженого стану їх комплексів з іонами Eu(III) та Tb(III). Встановлено пріоритетний вплив на Ф та τ комплексів електростатичних і Ван-дер-ваальсових взаємодій, топології і ліпофільності лігандів. Вивчено умови утворення і люмінесцентні властивості комплексів Ln(III) з низкою лікарських препаратів, які виступають у якості сенсибілізаторів емісії центральних іонів. Запропоновано нові аналітичні форми для визначення гідрокси- і карбоксипохідних 1,4-бенздіазепінів.

З використанням ефектів гасіння люмінесцентного зонду Tb(III) – L розроблені високочутливі, прості та експресні методики визначення гідрохлориду аміксину в різних лікарських формах. Методика люмінесцентного визначення левани у таблетках „Левана® IC” (0,0005 г, 0,001 г, 0,002 г; ТДВ «ІНТЕРХІМ») впроваджена в аналітично-нормативну документацію, яка затверджена наказом МОЗ України № 1015 від 22.11.2010 р, р/п № UA/11175/01/01; № UA/11175/01/02; № UA/11175/01/03.

Всі необхідні фармакокінетичні дослідження було виконано з використанням сполук, мічених радіоактивними ізотопами (14С та 3Н). Синтез препаратів здійснювали по розробленими нами методиками із застосуванням відповідних синтонів (2- або 3-14С-гліцин та 3Н-етаноламін). Константи синтезованих сполук були ідентичними константам стандартних зразків. Вміст препаратів у зразках складав 92-98% від виявленої загальної радіоактивності. Питома радіоактивність сполук становила: 0,8 (14С гідазепам), 1,1 (14С-левана), 2,0 (14С-феназепам) та 2,3 (3Н-аміксин) Ku/моль. Комбінацією методів радіо-хроматографічного та мас-спектрометричного аналізу визначено основні напрямки метаболізму інноваційних препаратів та позиційну специфічність дії ферментів (CYP450 3A, CYP450 2C19), що каталізують ці процеси. Встановлено шляхи та кінетику їх виведення із організму при одноразовому введені та різних схемах тривалого введення. Проведено математичне моделювання взаємозв’язку фармакокінетичних та фармакодинамічних процесів, що є необхідними для розробки терапевтичного моніторингу. Фармакокінетичні дослідження інноваційних препаратів дали можливість обґрунтувати вибір доз для проведення 1-ї фази клінічних випробувань.

Вперше досліджено фармакологічні властивості нових, раніше не описаних, різних по структурі та фізико-хімічним властивостям хімічних сполук. З цією метою було використано як високопродуктивні технології (in silico), так і традиційні (in vitro, in vivo).

Було доведено, що найбільш високою анксіолітичною активністю володіють речовини із семичленним діазепіновим циклом, з карбонільною групою у 2-му положенні і фенильним радикалом у 5-му положенні молекули. Для отримання високоактивних речовин необхідна наявність електроноакцепторних замісників у сьомому положенні, а введення у орто- положення електроноакцепторних замісників (хлор, бром, фтор) значно підвищують психотропну дію, але при цьому підвищується вірогідність прояву побічних ефектів. Переміщення електроноакцепторних замісників з орто- положення в мета- або пара- призводить до втрати психотропної активності.

Виявлені в скринінгу переваги перед іншими 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-1,2-дігідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он «феназепам», стали підставою для більш поглибленого і широкого її вивчення. До особливостей фармакологічної дії феназепама слід віднести високу вибірковість та специфічність окремих ефектів, що спостерігаються в широкому діапазоні і детерміновані дозою препарату в наступній послідовності: транквілізуюча, снодійна, седативна, міорелаксантна. Поряд з високою активністю по основним видам дії, що визначають клінічну ефективність, побічні прояви спостерігаються тільки у високих дозах. Звідси його терапевтична широта значно більша ніж у діазепаму, нітразепаму, хлордіазепоксіду, що існували на той час у світовій практиці. Фармакотерапевтична група препарату. Анксіолітики. Код АТС N05B А.

В процесі вивчення та створення феназепама нами розроблено низку нових наукових положень, що мали важливе значення як для подальшої стратегії пошуку нових (оригінальних) психотропних засобів, так і раціонального використання вже існуючих. Виходячи з того, що феназепаму були притаманні такі фармакологічні властивості, як міорелаксантна, седативна та снодійна, препарат не міг бути рекомендованим, як «денний» транквілізатор. Серед низки хімічних сполук нами було отримано та всебічно вивчено 1-(гідразинокарбоніл)метил-7-бром-5-феніл-1,2-дігідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2он «гідазепам». При порівнянні анксіолітичної дії препарату з відомими транквілізаторами встановлено, що він поступається по активності феназепаму, але перевершує діазепам та уксепам, як по дозам, так і по глибині ефекту, що доведено методами «конфліктної ситуації» та електрофізіологічними дослідженнями. На відміну від класичних транквілізаторів, які погіршують процес навчання та оперантну діяльність, гідазепам збільшує швидкість вироблення рефлексів та покращує оперантну діяльність, причому цей ефект не супроводжується збільшенням числа непродуктивних міжсигнальних реакцій, як це має місце у сиднокарба. Все це дозволило рекомендувати гідазепам як малотоксичний транквілізатор денного типу з чіткою анксіолітичною дією. Фармакотерапевтична група. Анксіолітики. Код АТС N05В А24.

Серед естерів нікотиноїлокси-, геміглутерилокси-, пропаноїлокси- та гемісукциноїлокси 3-гідроксифеназепаму ідентифіковано найбільш активну та перспективну снодійну сполуку, що отримала назву «циназепам»-7-бром-3-(3-карбоксипропаноилокси)-5-(о-хлорфеніл)-1,2 дігідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он та комерційну «Левана ІС». Особливою терапевтичною дією препарату є те, що на відміну від інших снодійних засобів, він не тільки збільшує тривалість повільно хвильового, але й парадоксального сну, при незмінній кількості його епізодів, що робить дію препарату більш фізіологічною. Снодійний ефект левани є швидко наступаючим, як у триазолама, і тривалим, як у флунітразепама, феназепама і нітразепама.

Припинення введення левани (0,1 мг/кг), яка вводилася протягом семи днів, синдром відміни не розвивався, про що свідчила недостовірна зміна часу засинання, тривалість фаз швидкого і повільно хвильового сну і тривалість епізодів неспання. Препарат відноситься до часткових селективних агоністів бенздіазепінових рецепторів з величиною гальмування зв’язування (КS) 72,6 мМ та значенням ГАМК-індексу – 1,3. Менші у порівнянні із зопіклоном, зміна ГАМК–зсуву після тривалого введення сполуки свідчить про більш повільне формування толерантності до левани.

Висока активність препарату, значна терапевтична широта, дозволили прогнозувати високу його ефективність в лікувальній практиці, що підтвердили результати всебічних клінічних досліджень. Фармакотерапевтична група. Снодійні та седативні засоби. Код АТС N05С.

Для створення препаратів з імуностимулюючим механізмом дії було використано низку синтетичних хімічних сполук: аміноалкоксильні похідні флуорен-9-ону; окси-, діокси- та діамінофлуорен-9-они; адамантанвміщуючі похідні флуорен-9-ону; аміноалкоксильні похідні 9,10-антрахінону; адамантанвміщуючі похідні 9,10-антрахінону, макрогетероциклічні сполуки (краун-ефіри та мезо-заміщені порфірини).

Аналіз результатів досліджень з вивчення залежності “структура – активність” показав, що ефективність синтезованих речовин пов'язана з наявністю в молекулах планарної трициклічної структури. Найбільш активним виявилося похідне флуоренону – 2,7-біс-[2-N,N-діетиламіноетоксі]-флуорен-9-он діхлоргідрат (аміксин, тілорон). Галогензаміщені аналоги тілорону найбільш активні стосовно вірусів; дві аміноалкоксильні групи надають препарату максимально виражені імуномодулюючі властивості; адамантанвмісні похідні можуть бути основою для створення препаратів пролонгованої дії. Аміксин був першим синтетичним індуктором інтерферону, ефективність якого при пероральному введенні доведена. Фармакокінетичні дослідження препарату показали його швидке усмоктування зі шлунково-кишкового тракту, проникнення в кров, широке поширення в органах, тканинах і біологічних рідинах, низьке зв'язування з білками крові. Аміксин має широку противірусну дію, яка пов'язана з його здатністю індукувати синтез ендогенного інтерферону. Однак, кореляція між рівнем інтерферону і ступенем захисту від вірусів не абсолютна, тому можливо, що в противірусному захисті задіяні й інші механізми (пряма інактивація вірусу, інтеркаляція сполуки у вірусну ДНК, тощо). Розроблені методи комплексної терапії хворих на гострі та хронічні захворювання вірусного походження: грипу, гострих респіраторних, кишкових вірусних інфекцій, мононуклеозу, гострих та хронічних гепатитів В і С. Визначені показники клітинного та гуморального імунітету та інтферфероногенезу у людей.

Фармакотерапевтична група. Препарати, які стимулюють процеси імунітету. AT Код L03AX15/

2. Дослідно-промисловий та промисловий етапи хімічної та фармацевтичної розробки лікарських засобів.

Впровадження препарату (створення технологічного регламенту синтезу субстанції, лікарської форми, доклінічні, клінічні випробування, реєстрація та маркетинг), здійснювалося відповідно до статті 6 Закону України “Про лікарські засоби”, Закону України “Про захист тварин від жорстокого поводження“, діючого наказу від 26.08.2005 року № 426 «Про затвердження Порядку проведення експертизи реєстраційних матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення та з урахуванням норм, що застосовуються в міжнародній практиці.

Технологічні регламенти на виробництво субстанцій та готових лікарських засобів розроблено у ВАТ "Сумісне українсько-бельгійське хімічне підприємство", нині ТДВ «ІНТЕРХІМ», засновником якого є ФХІ НАН України. Всі регламенти було узгоджено з Державною інспекцією контролю якості лікарських засобів МОЗ України. Підприємство оснащене сучасним обладнанням провідних світових виробників. З 2007 року завод регулярно проходить сертифікацію на відповідність вимогам міжнародного стандарту GMP (Досьє виробництва готових лікарських засобів, ДВД 64-14325705-220-01-11). Контроль якості на всіх етапах виробництва здійснюється в 3-х акредитованих лабораторіях підприємства - аналітичної, мікробіологічної та лабораторії твердих лікарських форм (ТОВ «Формула Б»).

3. Техніко-економічні показники

Розроблено і оптимізовано технології дослідно-промислових виробництв та впровадження у фармацевтичну промисловість наступних субстанцій (в дужках номера держреєстрацій):

1. Феназепам порошок, 0,5 кг, 1,0 кг, 2,0 кг (UA/4690/01/01, № 333 від 07.06.2011); 2. Гідазепам порошок, 0,5 кг, 1,0 кг, 2,0 кг (UA/7762/01/01, №313 від 18.04.2013); 3. Левана® ІС порошок, 1,0 кг (UA/10775/01/01, №500 від 22.06.2010); 4. Аміксин порошок, 0,5 кг, 1,0 кг, 2,0 кг (UA/1088/01/01, №332 від 13.05.2009); 5. Тілаксін (експортний варіант аміксину) порошок, 0,5 кг, 1,0 кг, 2,0 кг (UA/5658/01/01, №332 від 13.05.2009)

Науково обгрунтувано вибір раціональних лікарських форм та складу наступних лікарських засобів та ветеринарних препаратів:

1. Феназепам ІС таблетки по 0,0005г №50; (UA/8564/01/01; № 507 від 14.06.2013), таблетки по 0,001г №20, (UA/8564/01/02 №507 від 14.06.2013, таблетки по 0,0025г №20 (UA/8564/01/03. №507 від 14.06.2013).

2. Гідазепам ІС таблетки по 0,02г №20, (UA/8579/01/01; №274 від 05.04.2013, таблетки по 0,05г (UA/8579/01/02 №274 від 05.04.2013).

3. Левана® ІС таблетки по 0,0005г №20 (UA/11175/01/01 №1015 від 22.11.2010), таблетки по 0,001 г №10;; таблетки по 0,002 г (UA/11175/01/01 №1015 від 22.11.2010), № 10 (UA/11175/01/03. (UA/11175/01/01 №1015 від 22.11.2010).

4. Аміксин® IC, таблетки вкриті оболонкою по 0,125г, №3 та №9 (UA/2559/01/02 від 25.01.2005), по 0,06г, №3 та №9 (UA/2559/01/02 від 25.01.2005).

5. Аміксин (ветеринарна форма), таблетки по 0,02г №50 та по 0,06г №10 (№ВВ-00369-02-11 від 23.11.2005).

6. Аміксин, (гранулят 0,133г в 1г. гранулята, ВВ-00408-02-11 від23.11.2005).

Вперше розроблено нову лікарську форму Гідазепама ІС таблетки (сублінгвальні) по 0,02г №20; (UA/8579//02/01 №574 від 05.07.2013), таблетки по 0,05 г №10 (UA/8579/02/02. №574 від 05.07.2013);
Висновки.

Завдяки проведеним фундаментальним науковим хімічним, медико-біологічним та фармацевтичним дослідженням впроваджено в практику вітчизняної медицини психотропні та імуннотропні інноваційні лікарські засоби (феназепам, гідазепам, левана, аміксин), що відповідають найвищому світовому рівню. Розроблено нова лікарська форма гідазепаму (сублінгвальна). Всі вони мають більший потенціал конкурентоспроможності та є основою ефективного імпортозаміщення. Субстанції та лікарські препарати зареєстровано за межами України та експортуються в Росію, Грузію, Азербайджан, Латвію, Швейцарію. Препарати є більше рентабельними і приносять більше прибутку, дозволять «повертати» кошти в розвиток вітчизняної науки і виробництва та збільшують базу оподаткування. Виробництво повного циклу препаратів всередині країни дозволило зробити оригінальні лікарські засоби доступнішими, як для громадян, так і для державних лікувальних установ, що здійснюють закупівлі за бюджетні кошти.

Результати наукових досліджень викладено в 25 монографіях, 1130 наукових оглядах і статтях, з яких англомовних - 53. Загальна кількість посилань на публікації авторів складає 1310 (згідно баз даних Scopus), h-індекc = 19. За результатами наукових досліджень одержано 16 авторських свідоцтв та 19 патентів. За даною тематикою захищено 17 докторських та 48 кандидатських дисертацій. 
Автори:
Головенко М.Я. Вороніна Т. О
Павловський В.І. Карасьова Т.Л.

.

Єгорова А.В. Нікітін Є.В.


Редер А.С. Стельмах І. Б.
Позігун Д.В.





База даних захищена авторським правом ©mediku.com.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка