Міністерство охорони здоров’я україни український центр наукової медичної інформації та патентно-ліцензійної роботи загальні принципи доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять в якості активної субстанції




Сторінка1/5
Дата конвертації18.04.2016
Розмір0.7 Mb.
  1   2   3   4   5


МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Український центр наукової медичної інформації

та патентно-ліцензійної роботи


ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ДОКЛІНІЧНИХ ТА КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ БІОЛОГІЧНО ПОДІБНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЯКІ МІСТЯТЬ В ЯКОСТІ АКТИВНОЇ СУБСТАНЦІЇ БІЛКИ, ЩО ОТРИМАНІ ЗА ДОПОМОГОЮ БІОТЕХНОЛОГІЙ

(методичні рекомендації)



(99.12/190.12.)

Київ 2012

Міністерство охорони здоров’я України

Український центр наукової медичної інформації

та патентно-ліцензійної роботи

«УЗГОДЖЕНО»

Начальник Управління лікарських

засобів та медичної продукції

МОЗ України

_______________Л.В. Коношевич

____25 вересня__________2012 р.

ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ДОКЛІНІЧНИХ ТА КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ БІОЛОГІЧНО ПОДІБНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЯКІ МІСТЯТЬ В ЯКОСТІ АКТИВНОЇ СУБСТАНЦІЇ БІЛКИ, ЩО ОТРИМАНІ ЗА ДОПОМОГОЮ БІОТЕХНОЛОГІЙ

(методичні рекомендації)

Київ 2012

Установа розробник: ДП «Державний експертний центр Міністерства

охорони здоров’я України»



Укладачі: Морозов А.М. – д. мед. н., проф., заступник генерального

директора ДП «ДЕЦ МОЗ».

Тел. (044) 498-43-02

Ніколаєва В.В. – к. мед. н., директор Департаменту доклінічних

та клінічних випробувань ДП «ДЕЦ МОЗ».

Тел. (044) 498-43-52

Распутняк С.С. – заступник директора Департаменту

доклінічних та клінічних випробувань

ДП «ДЕЦ МОЗ». Тел. (044) 498-43-27

Козлов М.І. – к. мед. н., начальник відділу експертизи та

аудиту доклінічних випробувань Департаменту

доклінічних та клінічних випробувань

ДП «ДЕЦ МОЗ». Тел. (044) 498-64-73

Мальцева Я.В. – керівник групи клінічного аудиту клінічних

випробувань відділу моніторингу та аудиту

клінічних випробувань Департаменту

доклінічних та клінічних випробувань

ДП «ДЕЦ МОЗ». Тел. (044) 498-64-73



Рецензенти:

Тронько М.Д. – д. мед. н., проф., академік НАМН України, член-кореспондент НАН України, директор ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України».

Бутенко Г.М. - д. мед. н., проф., академік НАМН України, член-кореспондент НАН України, директор ДУ «Інститут генетичної та регенеративної медицини НАМН України».

Коваленко В.М.д. б. н., проф. зав. відділу загальної токсикології



ДУ «Інститут фармакології та токсикології НАМН України».

Старіков А.В. – д. мед. н., проф., зав. відділу трансфузіології та інтенсивної терапії ДУ «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України».
Голова Проблемної комісії «Клінічна фармакологія і клінічна фармація» МОЗ та НАМН України, д. мед. н., проф. І.А. Зупанець

Затверджено науково-експертною радою Державного експертного центру МОЗ України (протокол № 07 від 26.07.2012 р.)




ЗМІСТ

Сторінка

1.

Вступ

5

2.

Основні принципи

7

2.1.

Застосування концепції «біологічно подібних лікарських засобів»

7

2.2.

Вибір лікарського засобу порівняння

9

3.

Сфера дії

10

4.

Доклінічні дослідження

10

5.

Клінічні випробування

12

5.1.

Фармакокінетичні дослідження

13

5.2.

Фармакодинамічні дослідження

14

5.3.

Підтверджувальні фармакокінетичні/фармакодинамічні (ФК/ФД) дослідження

14

5.4.

Дослідження ефективності

15

6.

Імуногенність

16

7.

Висновок

18

8.

Додатки

19




Додаток 1: «Рекомендації з проведення доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять низькомолекулярні гепарини»

19




Додаток 2: «Рекомендації з проведення доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять рекомбінантні еритропоетини»

30




Додаток 3: «Рекомендації з проведення доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять рекомбінантний людський розчинний інсулін»

42




Додаток 4: «Рекомендації з проведення доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять соматропін»

48




Додаток 5: «Рекомендації з проведення доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять рекомбінантний інтерферон-альфа»

55




Додаток 6: «Рекомендації з проведення доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять рекомбінантний гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор»

63

9.

Перелік рекомендованих джерел

69

1. ВСТУП

В останні десятиріччя біотехнологічні лікарські засоби стрімко входять до арсеналу практичної медицини. Їх поява пов’язана із застосуванням інноваційних медичних технологій та створила нові можливості лікування та профілактики тяжких, часто невиліковних, захворювань.

Важливим для суспільства є розвиток ринку відтворених біотехнологічних (біологічно подібних) лікарських засобів які містять в якості активної субстанції білки.

Отримані за допомогою біотехнологій відтворені біологічні лікарські засоби, що можуть бути дозволені до медичного застосування після завершення терміну дії патенту на оригінальну активну речовину (патентного захисту оригінального препарату), називають біосимілярами.

Через комплексність біологічних лікарських засобів / лікарських засобів, одержаних шляхом біотехнологій, генеричний підхід є для цих лікарських засобів неприйнятним з наукової точки зору. В цьому випадку використовується концепція «біологічно подібного лікарського засобу», яка ґрунтується на проведенні порівняння.

Слід відзначити, що за своїм визначенням біологічно подібні лікарські засоби не є генеричними лікарськими засобами, оскільки можна припускати існування незначних відмінностей між біологічно подібними лікарськими засобами, що виготовлені різними виробниками, і відмінностей від лікарських засобів порівняння, які можуть бути неочевидними до тих пір, поки не буде накопичено більше досвіду в їх застосуванні.

В процесі створення біологічно подібного лікарського засобу для підтвердження його безпечності та ефективності важливе місце займають доклінічні та клінічні випробування. Враховуючи зазначене, актуальним є визначення та обґрунтування методичних підходів до доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять в якості активної субстанції білки, отримані за допомогою біотехнологій.

Ці методичні рекомендації укладені відповідно до Закону України «Про лікарські засоби» (124/96-ВР), «Порядку проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів», затвердженого наказом МОЗ України від 14.12.2009 р. № 944 (зареєстрований у Міністерстві юстиції України за № 53/17348 від 19.01.2010), «Порядку проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань», затвердженого наказом МОЗ України від 23.09.2009 р. № 690 (зареєстрований у Міністерстві юстиції України за № 1010/17026 від 29.10.2009), «Настанови. Лікарські засоби. Належна лабораторна практика СТ-Н МОЗУ : 2008», затвердженої наказом МОЗ України від 16.02.2009 №95, вимог Директиви Європейського Парламенту та Ради ЄС 2001/83/EC з поправками, «Guideline on similar biological medicinal products» (CHMP/437/04/), «Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues» (EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005), «Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low-molecular-weight-heparins EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007)», «Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins (Revision) (EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008)», «Guidance on similar medicinal products containing recombinant human soluble insulin (EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005)», «Guidance on similar medicinal products containing somatropin (EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005)», «Non-clinical and clinical development of similar medicinal products containing recombinant interferon alfa (EMEA/CHMP/BMWP/102046/2006)» та «Guidance on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor (EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005)».

Виробник може прийняти рішення про розробку нового біологічного лікарського засобу, який, як стверджується, є подібним (біологічно подібним лікарським засобом) за якістю, безпечністю та ефективністю до лікарського засобу порівняння.

Біологічно подібні лікарські засоби виробляють та контролюють відповідно до їх власної програми розробки. Необхідно провести відповідне дослідження порівняння для демонстрації того, що біологічно подібний та лікарський засіб порівняння мають аналогічні характеристики якості, безпечності та ефективності. Питання якості у зв’язку з демонстрацією порівнянності біологічно подібних лікарських засобів, що містять рекомбінантні, отримані з ДНК білки, представлені у «Настанові стосовно біологічно подібних лікарських засобів, які містять в якості активної субстанції білки, отримані за допомогою біотехнологій: питання якості» (EMEA/CHMP/49348/05). Розроблені методичні рекомендації узагальнюють основні принципи та підходи для проведення досліджень порівняння безпечності та ефективності біологічно подібних лікарських засобів.

Методичні рекомендації щодо загальних принципів доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять в якості активної субстанції білки, отримані за допомогою біотехнологій видаються вперше. Рекомендації призначені для розробників (виробників) біологічно подібних лікарських засобів, які містять в якості активної субстанції білки, отримані за допомогою біотехнологій, дослідників, які займаються доклінічним та клінічним вивченням лікарських засобів, фахівців регуляторного органу та експертної установи уповноваженої на проведення експертизи матеріалів реєстраційного досьє.

2. ОСНОВНІ ПРИНЦИПИ

2.1 Застосування концепції «біологічно подібних лікарських засобів»

Концепцію «біологічно подібного лікарського засобу» можна застосовувати по відношенню до будь-якого біологічного лікарського засобу. Але, на практиці, успіх такого підходу до розробки буде залежати від здатності охарактеризувати засіб, а отже продемонструвати подібність відповідних засобів.

Зазвичай, біологічні лікарські засоби піддаються характеристиці складніше, ніж хімічні лікарські засоби. Крім того, серед різних лікарських засобів існує спектр складності молекул (рекомбінантна ДНК, засоби, одержані з крові або плазми, імунологічні засоби, засоби для генної та клітинної терапії тощо). Також, параметри, такі як тривимірна структура, кількість кислотно-основних варіант або післятрансляційних модифікацій, таких як профіль глікозилювання, можуть значною мірою змінитися внаслідок змін, які спочатку можуть вважатися «незначними» в процесі виробництва. Таким чином, профіль безпечності/ефективності цих лікарських засобів великою мірою залежить від стійкості і моніторингу аспектів якості.

Тому:


– Стандартний генеричний підхід (демонстрація біоеквівалентності з використанням лікарського засобу порівняння шляхом проведення відповідних досліджень біологічної доступності) зазвичай застосовується по відношенню до лікарських засобів, отриманих хімічним шляхом. Через комплексність біологічних лікарських засобів / лікарських засобів, одержаних шляхом біотехнологій, генеричний підхід є для цих лікарських засобів неприйнятним з наукової точки зору. В цьому випадку слід використовувати концепцію «біологічно подібного лікарського засобу», яка ґрунтується на проведенні порівняння.

– Здійснення порівняння з метою демонстрації подібності ймовірніше за все повинно застосовуватися до високоочищених лікарських засобів, яким можна дати повну характеристику (таких як деякі лікарські засоби, одержані за допомогою біотехнологій).

– Концепцію «біологічно подібний лікарський засіб» складніше застосовувати до інших видів біологічних лікарських засобів, які за своєю природою складніше піддаються характеристиці: таких як біологічні речовини, що утворюються внаслідок екстракції з біологічних джерел, та/або таких, відносно яких накопичено невеликий клінічний і регуляторний досвід.

– Те, чи буде прийнятним застосування до лікарського засобу концепції «біологічно подібного лікарського засобу», залежить від сучасних аналітичних методів, застосовуваних виробничих процесів, а також клінічного і регуляторного досвіду.

– Біологічно подібний лікарський засіб, з огляду на дані стосовно якості, повинен задовольняти вимоги, викладені у Модулі 3, як визначено в Частині I Директиви Європейського Парламенту та Ради ЄС 2001/83/ЄC з поправками, і технічні вимоги, викладені в статтях Європейської Фармакопеї, а також будь-які додаткові вимоги, встановлені у відповідних рекомендаціях Комітету CHMP і ICH.

– Вимоги стосовно демонстрації безпечності та ефективності біологічно подібних лікарських засобів повинні відповідати вимогам стосовно даних, викладених у Частині I Директиви Європейського Парламенту та Ради ЄС 2001/83/ЄC з поправками.

– Слід відзначити, що за своїм визначенням біологічно подібні лікарські засоби не є генеричними лікарськими засобами, оскільки можна припускати існування незначних відмінностей між біологічно подібними лікарськими засобами, що виготовлені різними виробниками, і відмінностей від лікарських засобів порівняння, які можуть бути неочевидними до тих пір, поки не буде накопичено більше досвіду в їх застосуванні.
2.2. Вибір лікарського засобу порівняння

Обраний лікарський засіб порівняння повинен бути лікарським засобом, затвердженим для застосування у Європейському Союзі, на основі повного досьє, відповідно до положень Статті 8 Директиви Європейського Парламенту та Ради ЄС 2001/83/ЄC з поправками.

Під час розробки біологічно подібного лікарського засобу обраний лікарський засіб порівняння, встановлений на основі реєстраційного посвідчення, виданого на нього в ЄС, повинен використовуватися протягом всього часу виконання програми порівняння у дослідженнях на предмет якості, безпечності та ефективності, щоб забезпечити одержання пов’язаних з цим даних і висновків.

Активна субстанція в біологічно подібних лікарських засобах повинна бути подібною до активної субстанції в лікарському засобі порівняння з огляду на молекулярну і біологічну структуру. Наприклад, інформація про лікарський засіб, що містить інтерферон альфа-2a, виготовлений компанією X, яка заявляє про нього як про засіб, біологічно подібний іншому біологічному лікарському засобу, повинна супроводжуватися посиланням на лікарський засіб порівняння, який містить інтерферон альфа-2а як активну субстанцію. Отже лікарський засіб, який містить інтерферон альфа-2b, не може вважатися лікарським засобом порівняння.

Лікарська форма, концентрація і спосіб застосування біологічно подібного лікарського засобу повинні співпадати з лікарською формою, концентрацією і способом застосування лікарського засобу порівняння. Якщо лікарська форма, концентрація або спосіб введення не співпадає, то в контексті проведення порівняння слід представити інші дані. Будь-які відмінності між біологічно подібним лікарським засобом і лікарським засобом порівняння повинні бути обґрунтовані відповідними дослідженнями в кожному окремому випадку.

3. СФЕРА ДІЇ

Ці методичні рекомендації встановлюють загальні принципи проведення доклінічних та клінічних досліджень біологічно подібних лікарських засобів, які містять рекомбінантні білки в якості активної(их) субстанції(й). Ці методичні рекомендації не стосуються питання порівняння у зв’язку зі змінами, запровадженими у процес виробництва певного препарату (тобто зміни у процесі розробки препарату та після отримання реєстраційного посвідчення).



4. ДОКЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Перш ніж розпочинати клінічні дослідження необхідно провести доклінічні дослідження. Ці дослідження повинні носити порівняльний характер, і їхній дизайн має бути спрямований на встановлення відмінностей у відповіді організму на біологічно подібний лікарський засіб та лікарський засіб порівняння, а не лише на оцінку відповіді як такої.

Слід зазначити, що дизайн відповідної програми доклінічного дослідження вимагає чіткого розуміння характеристик препарату. Результати досліджень фізико-хімічних та біологічних властивостей слід аналізувати у контексті потенційного впливу на ефективність та безпечність. Слід брати до уваги відповідні керівні документи, зокрема, «Примітки до Настанови з доклінічної оцінки безпечності лікарських засобів біотехнологічного походження» (CPMP/ICH/302/95).

Необхідно постійно враховувати використання новітніх технологій (наприклад, варто скористатися методиками in vitro, як-от: оцінка зв’язування у режимі «реального часу»; а методики in vivo – впровадження техніки геномних/протеомних мікрочипів можуть у майбутньому забезпечити можливості для визначення найдрібніших змін у біологічній реакції на фармакологічно активні субстанції).

Можна розглянути наступний підхід, який слід адаптувати до відповідного лікарського засобу в індивідуальному порядку. Обраний підхід необхідно повністю обґрунтувати в огляді доклінічних досліджень.

Дослідження в умовах in vitro

Як правило, такі дослідження як вивчення рецепторного зв’язування або клітинні аналізи (більшість з яких, можливо, вже проведено під час біологічних досліджень з визначення якості) необхідні для встановлення порівнянності з точки зору реактивності та можливого(их) причинного(их) фактору(ів), якщо не вдається встановити порівнянність.



Дослідження в умовах in vivo

Дизайн досліджень на тваринах має забезпечувати максимум інформації та можливість порівняння біологічно подібного лікарського засобу, який планується вивчати під час клінічних досліджень та препарату порівняння. Такі дослідження проводять на відповідному виді із застосуванням сучасних технологій. Слід обміркувати можливість моніторингу низки кінцевих точок, якщо досліджувана модель це дозволяє, а саме:



  • Фармакодинамічний ефект / активність у контексті клінічного застосування препарату.

  • Дані доклінічного вивчення токсичності, визначені під час принаймні одного дослідження повторної дози, включаючи токсикокінетичні параметри. Токсикокінетичні параметри мають включати титри антитіл, перехресну реактивність та нейтралізуючу здатність. Тривалість досліджень має бути достатньою для встановлення відповідних відмінностей у токсичності та/або імунної відповіді між біологічно подібним лікарським засобом та лікарським засобом порівняння.

  • У випадку виявлення конкретних проблем, що стосуються безпечності, їх необхідно розглянути, включивши до дослідження токсичності повторної дози відповідні спостереження (тобто спостереження місцевої переносимості).

Як правило, інші стандартні токсикологічні дослідження, наприклад, фармакологічні дослідження безпечності, дослідження репродуктивної токсичності, мутагенності та канцерогенності, непотрібні у випадку досліджень біологічно подібних лікарських засобів, якщо необхідність проведення цих досліджень не продиктована результатами досліджень повторних доз.

5. КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ

Вимоги до проведення клінічних випробувань залежать від накопичених знань про біологічний лікарський засіб порівняння та заявлене(і) терапевтичне(і) показання. У відповідних випадках слід дотримуватися наявних інструкцій стосовно препарату / лікування захворювання.

Можливо, що процес виробництва оптимізуватимуть у період розробки лікарського засобу. Рекомендується формувати необхідні клінічні дані для вивчення порівнянності досліджуваного засобу, виготовленого за допомогою остаточно затвердженого виробничого процесу, і, отже, ці дані відображатимуть характеристики якості партій, призначених для комерційного застосування. Будь-яке відхилення від цієї рекомендації потребує обґрунтування та надання відповідних додаткових даних.

Вивчення клінічної порівнянності – це поетапний процес, який слід розпочинати з фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) досліджень, після чого доцільно провести клінічне(і) дослідження ефективності і безпечності або, у певних випадках, фармакокінетичні/ фармакодинамічні (ФК/ФД) дослідження для демонстрації клінічної порівнянності.



5.1. Фармакокінетичні дослідження

Необхідним елементом вивчення порівнянності є порівняльні ФК дослідження, покликані продемонструвати клінічну порівнянність між біологічно подібним лікарським засобом та препаратом порівняння у контексті ФК параметрів.

Дизайн порівняльних ФК досліджень необов’язково має повторювати стандартний дизайн дослідження для визначення «клінічної порівнянності» (CHMP/EWP/QWP/1401/98), оскільки подібність з точки зору абсорбції / біодоступності є не єдиним параметром, що представляє науково-дослідний інтерес. Насправді, слід дослідити відмінність препаратів за характеристиками виведення з організму, наприклад, за рівнем кліренсу та періодом напіввиведення.

Заявник має обґрунтувати вибір дизайну досліджень одноразової дози, досліджень стабільного стану або повторного визначення ФК параметрів. Звичайний перехресний дизайн не є прийнятним для терапевтичних білків з тривалим періодом напіввиведення, наприклад, для терапевтичних антитіл та пегільованих білків, або для білків, у випадку застосування яких можливе утворення антитіл до препарату. Діапазон прийнятних значень для висновку про клінічну порівнянність за будь-яким фармакокінетичним параметром слід визначати спираючись на клінічний досвід, враховуючи всю наявну інформацію про ефективність та безпечність препарату порівняння та досліджуваного лікарського засобу. Отже, критерії, які застосовують у стандартних клінічних дослідженнях порівнянності, розроблених для пероральних засобів, отриманих хімічним шляхом, можуть виявитися недоцільними, і необхідно визначити ліміти клінічної порівнянності та обґрунтувати їх до проведення дослідження.


  1   2   3   4   5


База даних захищена авторським правом ©mediku.com.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка