Міністерство освіти і науки України Дніпропетровський національний університет ім. Олеся Гончара




Сторінка1/23
Дата конвертації18.04.2016
Розмір4.95 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   23


Міністерство освіти і науки України

Дніпропетровський національний університет

ім. Олеся Гончара
П. М. Полушкін

Електронний посібник до вивчення курсу

Клінічна фармакологія та лабораторний

супровід для фармакотерпії

Дніпропетровськ

2014

УДК 615- 616. 076.5 (075.8)

ББК 52.81а 73

Ф 24
Рецензенти: кандидат мед. наук Ярошевська Т.В.

доктор мед. наук Татаровський О.П

Електронний посібник до вивчення курсу «Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії» / П.М. Полушкін – Д.: ДНУ, 2014. – 204 с.

Уміщені матеріали до вивчення курсу «Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії»
Подані рекомендації щодо формування сучасного професійного світоогляду майбутніх медичних працівніків – лікарів-лаборантів за широким спектром сучасних лабораторних досліджень у клінічної фармакології та лабораторного супровіду для фармакотерпії.

Навчальне видання

Павло Микитович Полушкін

Електронний посібник до вивчення курсу



«Клінічна фармакологія та лабораторний супровід для фармакотерпії»

© Полушкін П.М. 2014




Список скорочень

β-АБ – бета-адреноблокатори

АНЧ – антинуклеарний чинник

АПФ – адреналовая протеїн-фосфатаза

АТФ – аденазінтріфосфат

БПКК – блокатори повільних кальцієвих каналів

ВСА – внутрішня симпатоміметична активність

ГАМК – гамма-аміномаслянная кислота

ГКС – глюкокортікостероїди

ГЛП – гіперліпідемія

ГЗ – гиполіпідемічеськие засоби

ЖК – жирні кислоти

КОМТ – катехолометілтрансфераза

ЛП – ліпопротєїди

ЛПВЩ – ліпопротєїни високої щільності

ЛПНЩ – ліпопротєїни низької щільності

ЛПДНЩ – ліпопротєїни дуже низької щільності

МАО – моноаміноксидаза

НПЗП – нестероїдні протизапальні препарати

ЗПСО – загальний периферичний судинний опір

РНП – рібонуклепротеїд

РЧ – ревматоїдний чинник

СГ – серцеві глікозиди

ССД – системна склеродермія

ТГ – трігліцеріди

ХМ – хиломікрони

ХС – синтез холестерину

CD – кластер диференціювання

HLA – головний комплекс гістосумісності людини

Тh 1 – Т-хелперы 1 типу

Th 2 – Т-хелперы 2 типи

ІЛ – інтерлейкин

ІМД – імуномодулятори

Офв1 – об'єм форсованого видиху за 1 сік

цАМФ – циклічний аденозинмонофосфат

цГМФ – циклічний гуанозинмонофосфат




Зміст

Вступ .......................................................................................................................................... 5

Загальни проблеми клінічної фармакології з основамі фармакотерапії ................ 6

Лікі, що знижують чутливість закінчень аферентних нервів ..................................... 19

Лікі, що впливають на еферентну інервацію ............................................................. 22

Холіненергични лікарські засоби ............................................................................................................. 24

Антихолінестеразни засоби ................................................................................................................... 25

М-холінорецептори та м-холіноблокатори ....................................................................................... 27

Н-холінорецептори та н-холіноміметіки ............................................................................................ 30

Адренергічні рецептори ....................................................................................................................................... 34

Бета-адреноблокатори ............................................................................................................................. 35

Клінічні лабораторні дослідження венозних вазоділататорів ......................................................... 36

Місцевоанестезуючі речовини ......................................................................................... 39

Адренорецептори ( α-адреноміметики) ......................................................................................... 41

β- Адреноміметіки (β-адренорецепторі) ................................................................................... 42

α-Адренорецептори (β-адреноблокатори) ...................................................................................... 43



Окреми методики фармакотерапії та клінічний лабораторний супровід ................ 45

Засоби для інгаляційного наркозу ........................................................................................ 49

Засоби для неінгаляційного наркозу ............................................................................... 51

Спирт етиловий ................................................................................................................ 53

Снодійні ...................................................................................................................................... 54

Анальгезуючі засоби ............................................................................................................ 56

Протиепілептичні засоби ............................................................................................................. 64

Протипаркинсонічні засоби ......................................................................................................... 65

Антипсихотичні засоби (невролептики) ............................................................................................ 67

Антидепресанти ......................................................................................................................... 70

Анксиолітікі (транквилізатори) ................................................................................................ 72

Психостимулятори ................................................................................................................................. 74

Невідкладна фармакотерапія при інсультах .......................................................................... 75

Фармакотерапія мігрені ...................................................................................................... 79

Серцеві глікозиди та антиаритмічні лікарські засоби ..................................................... 80

Гиполіпідемічні засоби та артеріальна гіпертонія .................................................................. ............. 83

Дослідження захворювань суглобів, хребта та системни захворювання .......................... 85

Лабораторни дослідження β2-агоністов – бронхолітіков ........................................................ 88

Інгаляційні кортикостероїди (ІНГКС) ......................................................................................... 90

Застосування імуномодуляторів і лабораторний контроль ......................................................... 92

Антибіотікотерапія та лабораторні дослідження .................................................................. 95

Інгібітори протонної помпи для лікування виразкової хвороби ................................. 106

Послаблюючі ліки та клінічни лабораторни дослідження .............................................. 111

Неспецифічний виразковий коліт ...................................................................................... 112

Захворювання печінки і жовчовивідних шляхів, фармакотерапія з

лабораторним супровідом патології ...................................................................................... 113

Панкреатит, фармакотерапія та лабораторне супроводжування ............................................ 116

Діарея, фармакотерапія та лабораторне супроводжування ................................................... 119

Аспекти виразкової хвороби шлунку і дванадцятипалої кишки ............................. 120

Місцеві анестетіки та їх лабораторний супровід ......................................................................... 122

Фітотерапія ................................................................................................................................................. 123

Аспекти сучасних технологій автоматизованих клініко-лабораторних досліджень ...... 127

Рекомендована література .................................................................................................. 154

Додаток 1 ................................................................................................................................ 155

Додаток 2 ................................................................................................................................ 169


Вступ
Знання механізму дії лікарського засобу дозволяє осмислено вибрати необхідний препарат для лікування конкретного захворювання. Крім того, знання механізму дії необхідне також для правильного комбінування ліків і передбачення можливого виникнення небажаних ефектів.

Активним засобом в руках лікаря, за допомогою якого він може впливати на перебіг того або іншого захворювання, є лікарський препарат.

Знання фармакокінетики лікарського засобу дає лікареві можливість здійснити індівйдуальний підбір лікарської терапії даному хворому, виходячи з особливостей функціонування його організму. Крім того, знання фармакокінетики препарату дозволяє передбачати появу небажаних ефектів, а також допомагає вибрати оптимальний режим дозування при даному шляху введення для того, щоб забезпечити терапевтичну концентрацію лікарської речовини в області рецептора.

Лікарський засіб в руках знаючого лікаря приносить величезну користь людям. Незнання лікарських засобів, невміння користуватися ними, низькі морально-етичні вимоги до себе можуть привести до непоправних наслідків для хворої людини.

Нерідко перед лікарем коштує складне завдання – вибрати з великого арсеналу лікарських засобів не тільки найефективніше, але і найменш токсичне, а також зменшити ризик появи побічної дії. Це значною мірою обумовлено тим, що за різних умов одна і та ж речовина може виявитися ліками або отрутою. Так, стрихнін, морфін, фосфакол і інші отруйні і сильнодіючі лікарські речовини в порівняно невеликих, так званих терапевтичних дозах надають лікувальний ефект.

Із збільшенням доз цих ліків вище допустимих вони можуть проявляти токсичну дію, що нерідко приводить до тяжких наслідків.

Іноді звичайні дози ліків замість бажаної дії можуть зробити негативний вплив на організм, що пов'язують з індивідуальною чутливістю хворих до цих ліків.

З метою дінамічного спостереження за фармакотерапією та визначення найбільш ефективних ліків з мінімальнимі побічнимі діямі у цивілізованої клінічної медицини передбачається застосування дінамічних клінічних лабораторних досліджень.



Загальни проблеми клінічної фармакології з основамі фармакотерапії
Одне з центральних місць у фармакології належить вивченню закономірностей фармакокінетики і фармакодинаміки лікарських засобів.

Фармакодинаміка – розділ фармакології, що вивчає сукупність ефектів лікарських засобів, а також локалізація і механізму їх дії. Основний зміст фармакодінаміки– це біологічні ефекти речовин.

Механізми дії лікарських засобів

Переважну більшість лікарських засобів надає лікувальна дія шляхом зміни діяльності фізіологічних систем кліток, які вироблялися у організму в процесі еволюції. Під впливом лікарської речовини в організмі, як правило, не виникає новий тип діяльності кліток, лише змінюється швидкість протікання різних природних процесів. Гальмування або збудження фізіологічних процесів призводить до зниження або посилення відповідних функцій тканин організму.

Лікарські засоби можуть діяти на специфічні рецептори, ферменти, мембрани кліток або прямо взаємодіяти з речовинами кліток. Детально механізми дії лікарських речовин вивчаються в курсі загальної або експериментальної фармакології. Нижче ми наводимо лише деякі приклади основних механізмів дії лікарських засобів.

Дія на специфічні рецептори

Рецептори – макромолекулярні структури, вибірково чутливі до певних хімічних сполук. Взаємодія хімічних речовин з рецептором приводить до виникнення біохімічних і фізіологічних змін в організмі, які виражаються в тому або іншому клінічному ефекті.

Препарати, що прямо збуджуючі або підвищують функціональну активність рецепторів, називають агоністами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агоністів – антагоністами. Антагонізм може бути конкурентним і неконкурентним. У першому випадку лікарська речовина конкурує з природним регулятором (медіатором) за місця скріплення в специфічних рецепторах. Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, може бути усунена великими дозами речовини – агоніста або природного медіатора.

Різноманітні рецептори розділяють по чутливості до природних медіаторів і їх антагоністів. Наприклад, чутливі до ацетілхоліну рецептори називають холінергичеськимі, чутливі до адреналіну – адренергічними. По чутливості до мускарину і нікотину холінергичеськие рецептори підрозділяються на муськаріночувствітельниє (м-холінорецептори) і никотіночувствітельниє (н-холінорецептори). Н-холінорецептори неоднорідні. Встановлено, що їх відмінність полягає в чутливості до різних речовин. Виділяють н-холінорецептори, що знаходяться в гангліях автономної нервової системи, і н-холінорецептори поперечнополосатой мускулатури. Відомі різні підтипи адренергічних рецепторів, що позначаються грецькими буквами: α, β, δ, γ, μ.

Виділяють також H1- і Н2 -гистаміновиє, допаміновиє, серотоніновиє, опіоїдниє і інші рецептори.

Вплив на активність ферментів

Деякі лікарські засоби підвищують іліугнетают активність специфічних ферментів. Наприклад, фазостигмін і неостігмін знижують активність холіноестерази, руйнівної ацетілхолін, і дають ефекти, характерні для збудження парасимпатичної нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази (іпразід, ніаламід), що перешкоджають руйнуванню адреналіну, підсилюють активність симпатичної нервової системи. Фенобарбітал і зіксорін, підвищуючи активність глюкуронілтрансферази печінки, знижують рівень білірубіну в крові.



Физико-хімічна дія на мембрани кліток

Діяльність кліток нервової і м'язової систем залежить від потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал. Деякі лікарські засоби змінюють транспорт іонів.

Так діють антиаритмічні, протисудомні препарати, засоби для загального наркозу.

Пряма хімічна взаємодія

Лікарські засоби можуть безпосередньо взаємодіяти з невеликими молекулами або іонами усередині кліток. Наприклад, етилендіамінтетраоцетова кислота (ЕДТО) міцно зв'язує іони свинцю. Принцип прямої хімічної взаємодії лежить в основі застосування багатьох антидотів при отруєннях хімічними речовинами. Іншим прикладом може служити нейтралізація соляної кислоти антацидними засобами.



Связь"доза-еффект"

Є важливим фармакодінамічеським показником. Зазвичай цим показником є не просте арифметичне відношення і може графічно виражатися по-різному: лінійно, зігнутою вгору або вниз кривою, сигмоїдальною лінією.

Кожні ліки володіють рядом бажаних і небажаних властивостей. Найчастіше при увеліченіїдози ліки до певної межі бажаний ефект зростає, але при цьому можуть виникати небажані ефекти. Ліки можуть мати не одну, а декілька кривих відношення "доза-ефект" для його різних сторін дії. Відношення доз ліки, при яких викликається небажаний або бажаний ефект, використовують для характеристики межі безпеки або терапевтичного індексу препарату. Терапевтичний індекс препарату можна розраховувати по співвідношенню його концентрацій в плазмі крові, що викликають небажані (побічні) ефекти, і концентрацій, що надають терапевтичну дію, чтоболєє точно може характеризувати співвідношення ефективності і риски застосування даних ліків.

Методи для вивчення фармакодинаміки

Методи для вивчення фармакодинаміки повинні володіти рядом важливих властивостей:

а) високою чутливістю – здатністю виявляти велику частину тих відхилень від

початкового стану, накотороє намагаються впливати, а також оцінювати позитивні зміни в організмі.

б) високою специфічністю – здатністю відносно рідко давати "псевдопозитивні" результати.

в) високою відтворюваністю – здатністю даним методом стабільно відображати характери-

стики стану хворих при повторних дослідженнях в однакових умовах у одних і тих же хворих за відсутності якої-небудь динаміки в стані цих хворих за іншими клінічними даними.

Фармакокінетика – це розділ фармакології про всмоктування, розподіл в організмі, метаболізм і виведення речовин.

Фармакокінетика вивчає особливості надходження лікарських препаратів в організм залежно від шляху введення, всмоктування, зв'язку з білками, плазми крові, розподіл і елімінацію ліків і їх метаболітов в організмі.

Ефекти лікарських засобів є результатом їх взаємодії з організмом. У зв'язку з цим спеціально розглядаються не тільки основні властивості речовин, що визначають їх фізіологічну активність, але також залежність ефекту від умов їх застосування і стану організму, на який направлена дія речовини. Крім того, обговорюються найбільш важливі види фармакотерапії, а також загальні закономірності побічного і токсичного впливу лікарських засобів.

Шляхи введення лікарських засобів. Всмоктування.

Застосування лікарських засобів з лікувальною або профілактичною метою починається з їх введення в організм або нанесення на поверхню тіла. Від шляхів введення залежать швидкість розвитку ефекту, його вираженість і тривалість. В окремих випадках шлях введення визначає характер дії речовин. Існуючі шляхи введення зазвичай підрозділяють на ентеральних (через травний тракт) і парентеральних (минувши травний тракт).

До ентеральних шляхів відносяться: введення через рот, під язик, в дванадцятипалу кишку, в пряму кишку (ректально).

Найпоширеніший шлях введення – через рот (per os). Це найбільш зручний і простий шлях введення. Стерильності препаратів в цьому випадку не вимагається. Всмоктування (абсорбція) ряду речовин (наприклад, кислоти ацетилсаліцилової, барбітуратів і інших слабких електролітів, що мають кислий характер) походить частково з шлунку. Проте переважна більшість лікарських засобів всмоктуються головним чином в тонкій кишці. Цьому сприяють значна всмоктуюча поверхня слизистої оболонки кишечника (приблизно 200 м²) і її інтенсивне кровопостачання.

Відомі наступні основні механізми всмоктування.

Пасивна дифузія через мембрану кліток. Визначається градієнтом концентрації речовин. Таким шляхом всмоктуються ліпофільниє (головним чином неполярні) речовини. Чим вище за ліпофільность речовини, тим легше вони проникають через клітинну мембрану.

Фільтрація через пори мембран. Залежить вона від гідростатичного і осмотіческого тиск. Діаметр пір в мембрані епітелію кишечника невеликий (приблизно 0,4 нм, або 4 А), тому через них проникають вода, деякі іони, а також дрібні гідрофільні молекули (наприклад, сечовина).

Активний транспорт (у цьому процесі беруть участь транспортні системи клітинних мембран) характеризується вибірковістю до певних з'єднань, можливістю конкуренції двох речовин за один транспортний механізм, насичуваністю (при високих концентраціях речовини), можливістю транспорту проти градієнта концентрації і витратою енергії (метаболічні отрути пригноблюють активний транспорт). Активний транспорт забезпечує всмоктування гідрофільних полярних молекул, ряду неорганічних іонів, сахаров, амінокислот, пірімідінов.

При піноцитозі відбувається інвагінація клітинної мембрани з наступним утворенням бульбашки (вакуолі). Останній заповнений рідиною із захопленими крупними молекулами речовин. Бульбашка мігрує по цитоплазмі до протилежної сторони клітки, де шляхом екзоцитозу вміст бульбашки виводиться назовні.

Приведені механізми проходження речовин через мембрану носять універсальний характер і мають значення не тільки для всмоктування речовин, але і для їх розподілу в організмі і виділення.

Основним механізмом всмоктування лікарських засобів в тонкому кишечнику є пасивна дифузія. Незначну роль грає активний транспорт. Фільтрація через пори клітинних мембран практично не має значення. Всмоктування деяких білків і комплексу цианокобаламіна (вітамін В12) з внутрішнім чинником Касла здійснюється, мабуть, шляхом піноцитозу.

Всмоктування з тонкої кишки відбувається відносно поволі. Воно залежить від функціонального стану слизистої оболонки кишечника, його моторики і рн середовища, кількісної і якісної характеристики вмісту кишечника. Важливо мати на увазі, що з тонкої кишки речовини потрапляють в печінку (де частина їх інактівіруєтся) і лише потім в загальний кровотік. Слід враховувати, що деякі речовини неефективні при призначенні всередину, оскільки руйнуються під впливом ферментів шлунково-кишкового тракту (наприклад, інсулін), а також при певній реакції середовища (особливо в кислому середовищі шлунку, наприклад бензілпеніциллін).

Якщо препарат руйнується шлунковим соком або надає дратівливу дію на слизисту оболонку шлунку, то його призначають в спеціальних капсулах, які розчиняються тільки в тонкій кишці. Для пролонгації дії лікарських засобів застосовують капсули, наповнені мікрокапсулами з різною товщиною оболонок, з яких походить постійне виділення речовини.

Пов'язання з білками плазми крові і розподіл лікарських засобів

Лікарський препарат, потрапивши в кров, знаходиться в ній в двох фракціях: вільною і зв'язаною. Ліки зв'язуються, головним чином, з альбуміном, у меншій мірі – з кислими al-гликопротеидами, ліпопротєїнамі, гамма-глобулінамі і форменими елементами крові (еритроцитами). Під концентрацією ліків в плазмі крові розуміють суму вільною і пов'язаною з білками його фракцій. Особливо важливо обертати вніманієна пов'язання з білками плазми крові, якщо воно перевищує 70–80%, оскільки в деяких випадках даний показник може мінятися. Наприклад, пов'язання з білками може зменшуватися:

– при захворюваннях печінки, нирок, сепсисі, опіках, білковому голодуванні (зменшуєт-

ся синтез або збільшується втрата білка);

– при підвищенні в крові рівня білірубіну, залишкового азоту, жирних кислот
або одночасному введенні декількох препаратів (одні ліки витісняють інше із зв'язку з білком);

– у недоношених новонароджених, новонароджених і немолодих людей (онтогенетічеськи обумовлений низький рівень білка).

Зменшення зв'язаної фракції ліків на 10–20% приводить до збільшення вільної фракції на 50–100%, що має особливе значення при використанні препаратів з малою широтою терапевтичного діапазону. Має значення не тільки відсоток скріплення, але і ступінь спорідненості (афінітета) ксенобіотика до білка.

Пов'язання з білками плазми крові, поза сумнівом, робить вплив на розподіл лікарських засобів в організмі. У тканини і клітки поступає тільки вільна фракція, саме вона і надає фармакодінамічную дію. Проте на розподіл впливають і інші чинники: ступінь спорідненості до рецептора, співвідношення іонізованої і неіонізованої фракції речовини, наявність лігандінов (ендогенних речовин, що зв'язують ліки в клітках), відносна маса м'язової тканини, жиру, позаклітинної рідини, швидкість добової обмінюваної позаклітинної рідини, загальний вміст води в організмі.

Розподіл лікарського засобу з урахуванням всіх чинників, що впливають на цей процес, характеризується фармакокинетічним показником - об'ємом розподілу

Це – умовний об'єм рідини, необхідний для рівно мірного розподілу в нім лікарського засобу, що виявляється в терапевтичній концентрації в плазмі крові. У більшості керівництва і довідників при характеристиці ліків приводяться величини питомого об'єму розподілу (л/кг).

Якщо об'єм розподілу менше 0,5 л/кг, лікарський препарат знаходиться переважно в плазмі крові і в позаклітинній рідині, якщо більше - ліки розподілені у всій водній фазі і в маловаськулярізованних тканинах.

Якщо об'єм розподілу більше 1 л/кг, речовина переважно міститься в ліпідах, м'язах і інших тканинах. В цьому випадку застосування гемосорбциі при отруєнні марно.

Особливому правилу підкоряється проникнення ліків в мозок, через гематоенцефалічний бар'єр. Гематоенцефалічний барьер динамічно функціонуюча мембрана між кров'ю і мозком, регульована самим мозком. Через даний бар'єр існують наступні види транспорту:

– для глюкози, амінокислот виявлені спеціальні носії, що синтезуються ендотелієм;

– для інсуліну, трансферину – спеціальні рецептори, які їх захоплюють, а потім
інтерналізуются і звільняють ці речовини в інтерстиціальний простір мозку;

– при зіткненні білків плазми крові з поверхнею ендотеліальних кліток судин мозку відбувається конформаційна зміна білка і відщеплення пов'язаної з ним речовини.

Між клітками ендотелію капілярів гипофізарной і епіфізарних областей, серединного піднесення, хоріоїдального сплетення і acea postrema існують "водні пори", які можуть пропускати молекули, що мають масу до 30 000 дальтон.

О функції гематоенцефалічного бар'єру можна судити по наявності в крові спеціальних кислих білків. При деяких захворюваннях мозку (менінгіт, травма і тому подібне) проникність гематоенцефалічного бар'єру підвищена.



Елімінація лікарських засобів

Елімінація – видалення лікарської речовини з організму шляхом як біотрансформації, так і екскреції. Розрізняють пресистемную і системну елімінацію. Системна елімінація – видалення ксенобіотика після його попадання в системний кровотік.

Біотрансформація ліків може відбуватися в печінці, стінці кишечника, нирках і інших органах. Розрізняють два етапи біотрансформації, кожен з яких може мати і самостійне значення.

1 етап – несинтетичний (переважає катаболічний напрям реакцій), йде перебудова молекул субстрата. Ізлекарственних речовин шляхом окислення або, рідше, відновлення утворюються полярніші (а, означає, більш гідрофільні) і менш активніші метаболіти. Проїсходітето під впливом монооксигеназной системи, основними компонентами якої є цитохроми Р-450 і Р-В5, а також НАДФ (никотінамідаденіндінуклеотідфосфорілованний). Проте під впливом цієї системи з ряду ксенобіотиків можуть утворюватися високо реакційно-здатні речовини, зокрема епоксиди і азотвмісні оксиди, які при слабкості систем (епоксидгидраз, глутатіонпероксидаз), що знешкоджують їх, здатні взаємодіяти із структурнимії ферментними білками і ушкоджувати їх. Вони стають чужорідними для організму і на них починається вироблення антитіл (аутоагресія). Епоксиди азотвмісні оксиди та інші реакційно-здатні метаболіти можуть зв'язуватися і ушкоджувати мембрани кліток, порушать синтез нуклеїнових кислот, а, означає, викликати канцерогенез, мутагенез, тератогенез.

2 етап – синтетичний (спрямованість анаболізму реакцій), утворення кон'югатов із
залишками різних кислот або інших з'єднань. Парні з'єднання, що утворилися, фармакологічно не активні і високополярни. Сульфатування здійснюється повною мірою вже до народження дитини; метилування – до кінця 1-го місяця життя; глюкуронідация – до кінця 2-го; з'єднання з цистеїном і глутатіоном – в 3 міс, з гліцином – в 6 міс.

Недостатнє функціонування одного шляху утворення парних з'єднань в деяких випадках може компенсуватися іншим. Із-за незрілості ферментних систем печінки в плазмі крові новонароджених і грудних дітей довше залишаються біотрансформації, що не піддалися, початкові жиророзчинні речовини, здатні проникати в тканини і викликати фармакологічні ефекти. Разом з тим, в печінці дітей цього віку можуть утворюватися інші (іноді активні) метаболіти, що не виявляються у дорослих (наприклад, теофілін перетворюється на кофеїн).

Лікарські препарати можуть впливати на швидкість біотрансформації в печінці, пригноблюючи її (індометацин, циметідін, аміназін, левоміцетин, еритроміцин, тетрациклін, новобіоцин, ПАСК і ін.) або прискорюючи (фенобарбітал, зіксорін, діфенілгидантоїн (діфенін), бутадіон, амідопірин, ріфампіцин, теофілін, ноксирон, хлордіазепоксид і ін.). Тривало призначаючи або комбінуючи лікарські препарати, необхідно враховувати таку можливість.

На біотрансформацію ліків впливає печінковий кровотік. Якщо препарати (ацетилсаліцилова кислота, імізін, ізадрін, лідокаїн, пропранолол (анапрілін), морфін, верапаміл) здатні швидко інактівіроваться, то при гострому гепатиті, коли швидкість кровотоку не понижена (і навіть може зростати), їх біотрансформація не міняється.

Вона зменшується при циротичному процесі, із збідненням кровотоку. Коли препарати (карбамазепін, діфенілгидантоїн (діфенін), варфарін, дигітоксин, аміназін, хинідін) поволі трансформуються в печінці, важливіша функція печінкових кліток, рівень активності ферментів яких знижувався при гепатиті.

Екскреція – видалення ксенобіотика з організму може бути здійснене печінкою, нирками, кишечником, легенями, залозами зовнішньої секреції. Головне значення мають печінку і нирки.

Печінка екскретує з жовчю як незмінені з'єднання, так і що утворилися в ній метаболіти. При цьому більшість речовин назад не всмоктуються і виводяться кишечником.

Проте глюкуроніди і деякі інші парні з'єднання, що виділяються з жовчю, можуть гидролізоваться кишковими або бактерійними ферментами; при цьому утворюються ліпідорастворіми речовини, які знов реабсорбіруются і потрапляють в кров, підтримуючи в ній і тканинах свою концентрацію, а потім знов екскретують з жовчю. Так здійснюється ентерогепатична циркуляція.

При печінковій недостатності коректування режиму до зірованія препаратів украй складне, тому на практиці вона проводиться емпірично, грунтуючись на клінічних ефектах. При неможливості модифікації дозування від препарату треба відмовлятися і шукати йому заміну.

Виведення ліків нирками складається з їх фільтрації, секреції і реабсорбції.



Фільтрація ліків в клубочках здійснюється пасивно. Молекулярна маса речовин не має бути більше 5–10 тис, вони не мають бути пов'язані з білками плазми крові.

Секреція – процесс активний (з витратою енергії за участю спеціальних транспортних систем), не залежний від пов'язання препаратів з білками плазми крові. Реабсорбція глюкози, амінокислот, катіонів і аніонів відбувається активно, а жиророзчинних речовин - пасивно. У дітей молодшого віку (до 3 років) ці процеси здійснюються повільнішим, ніж в більш старшому віці. Здібність нирок до виведення ліків шляхом фільтрації перевіряється по екскреції ендогенного креатиніну, оскільки обидва процеси відбуваються паралельно з однаковою швидкістю.

Фільтрація – основний механізм екскреції нирками ліків, не пов'язаних з білками плазми крові. У зв'язку з цим у фармакокінетиці елімінірующую функцію нирок оцінюють за швидкістю саме цього процесу.

При нирковій недостатності коректування режиму дозування здійснюють за допомогою розрахунку кліренсу ендогенного креатиніну (С/ кр). Кліренс – це гіпотетичний об'єм плазми крові, який повністю очищається від лікарського засобу за одиницю часу. У нормі кліренс ендогенного креатиніну складає 80–120 мл/хв.

Крім того, для визначення кліренсу ендогенного креатиніну існують спеціальні номограми. Вони складені сучетом рівня креатиніну в сироватці крові, маси тіла і зростання хворого.

Визначивши кліренс, лікар користується відповідними рекомендаціями по дозуванню або кратності призначення відповідного препарату.

Звичайно, для контролю за корекцією доз і режимом введення найбільш інформативне визначення рівня ліків в плазмі крові при відомих терапевтичних і токсичних концентраціях речовини, але зробити це буває не завжди можливо.

Кількісно елімінацію ксенобіотика можна оцінити і за допомогою коефіцієнта елімінації. Він відображає ту частину (у відсотках) лікарської речовини, на яку відбувається зменшення його концентрації в організмі в одиницю часу (частіше за добу). Зв'язок між об'ємом розподілу і кліренсом речовини виражається періодом напівелімінації (t –1/2). Період напівелімінації речовини – це час, за який концентрація його в плазмі крові знижується наполовину. Як показник розподілу або елімінації ліків t грає другорядну роль. Точне уявлення про величину t не завжди підказує тактику введення препарату хворому, оскільки зменшення наполовину концентрації ліків в плазмі крові може супроводитися як збереженням ще нової концентрації, що терапевтично діє, так і виникненням рівня препарату, значно меншого, ніж терапевтичний рівень.

Відомо, що при введенні постійної підтримуючої дози препарату при однаковому інтервалі дозування в середньому через 4–5 t в плазмі крові створюється його рівноважна концентрація. Тому після початку лікування у відповідь на скарги, що продовжуються, хворого треба починати реагувати через 4–5 t, тобто треба збільшувати дозу або міняти препарат. Саме через цей період можна оцінювати результат терапії після відміни препарату. Нарешті, зникнення більшості небажаних ефектів (окрім алергічних) відбувається теж в цей час.

Знання і строгий облік всіх вищеперелічених фармакркинетічних параметрів ліків забезпечує збереження їх концентрації в плазмі крові в межах терапевтичного діапазону.

Це має особливо важливе значення для препаратів з малою широтою терапевтичної дії.

У зв'язку з тим що системна дія речовини розвивається тільки після його попадання в кровотік, звідки воно поступає в тканині, запропонований термін «біодоступність». Він відображає кількість незміненої речовини в плазмі крові щодо початкової дози препарату. В даному випадку при ентеральному введенні величина біодоступності визначається втратами речовини при його всмоктуванні з травного тракту і при першому проходженні через печінковий бар'єр. Для думки про біодоступність зазвичай визначають максимальну концентрацію речовини в плазмі крові і час, необхідний для її досягнення. Вимірюють також площу під кривою, що відображає залежність між концентрацією речовини в плазмі крові і часом. Біодоступність речовини при внутрішньовенному введенні приймають за 100%. Про біодоступність можна також судити по виділенню препарату з сечею за умови, якщо він не піддається біотрансформації. В окремих випадках критерієм біодоступності може служити величина фармакологічного ефекту, якщо він може бути точно зміряний кількісно.

При введенні речовини під язик – сублінгвально (у пігулках, гранулах, краплях) всмоктування починається досить швидко. В цьому випадку препарати надають загальну дію, минувши печінковий бар'єр і не контактуючи з ферментами і середовищем шлунково-кишкового тракту. Сублінгвально призначають деякі речовини з високою активністю (окремі гормональні засоби, нітрогліцерин), доза яких невелика.

Іноді препарати вводять через зонд в дванадцятипалу кишку (наприклад, магнію сульфат як жовчогінний), що дає можливість швидко створити в кишечнику високу концентрацію з'єднання.

При введенні в пряму кишку (per rectum) значна частина речовини (близько 50%) поступає в кровотік, минувши печінку. Крім того, при такому шляху введення речовина не піддається дії ферментів травного тракту. Всмоктування з прямої кишки походить шляхом простої дифузії. Ректально лікарські засоби призначають в суппозіторіях або в лікарських клізмах (об'єм 50 мл). Якщо речовини роблять дратівливий вплив, їх комбінують із слизами.

Лікарські речовини, що мають структуру білків, жирів і полісахаридів, в товстому кишечнику не всмоктуються.

Ректально застосовують речовини і для місцевої дії.

До парентеральних шляхів введення відносять підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, інтрастернальний, внутрішньоочеревинний, інгаляційний, субарахноїдальний, субокципітальний і деякі інші.

Лікарські засоби, погано проникаючі через гематоенцефалічний бар'єр, можуть бути введені під оболонки мозку (субарахноїдально) субдуральний або субокципітально). Наприклад, так застосовують деякі антибіотики при інфекційній поразці тканин і оболонок мозку. З арахноїдальним вводять місцеві анестетіки для отримання спінномозгой анестезії.

Деякі препарати (зазвичай високоліпофільни) всмоктуються і надають резорбтівну дію при нанесенні їх на шкіру (наприклад, метілсаліцилат, нітрогліцерин).

Іноді користуються іонофоретічним введенням іонізованих речовин (з шкіри або із слизових оболонок). Їх всмоктування забеспечиваваєтся слабким електричним полем.

Окремі препарати призначають інтраназально (зокрема, адіурекрін). Всмоктування в даному випадку відбувається із слизової оболонки порожнини носа.

Розподіл лікарських засобів в організмі

Після абсорбції речовини потрапляють в кров, а потім в різні органи і тканини. Більшість лікарських засобів розподіляються нерівномірно і лише незначна часть относительно рівномірно (наприклад, деякі інгаляційні засоби для наркозу). Істотний вплив на характер розподілу речовин роблять біологічні бар'єри, які зустрічаються на шляху їх розповсюдження. До них відносяться стінка капілярів, клітинні (плазматичні) мембрани, гематоенцефалічний і плацентарний бар'єри. Через стінку капілярів, що має характер пористої мембрани (величина пір у людини в середньому складає 2 нм), більшість лікарських засобів проходять досить легко. Виняток становлять білки плазми і їх комплекси з препаратами. Гідрофільні з'єднання, добре розчинні у воді, проходять через пори стінки .капілляров і потрапляють в інтерстиціальний простір. Через белковофосфоліпідни мембрани кліток вони не дифундують (всередину кліток можуть потрапляти лише за участю транспортних систем). Ліпофільниє з'єднання добре проникають через ендотелій капілярів і клітинні мембрани.

Утруднено проходження багатьох речовин через гематоенцефалічний бар'єр. Це пов'язано з особливостями будови капілярів мозку. Перш за все їх ендотелій не має пір, через які в звичайних капілярах проходять багато речовин. У капілярах мозку практично відсутній піноцитоз. Певне значення мають і гліальні елементи (астроглія), що вистилають зовнішню поверхню ендотелію і, очевидно, що грають роль додаткової ліпідної мембрани. Через гематоенцефалічний бар'єр погано проходять полярні з'єднання. Ліпофільниє молекули проникають в тканини мозку легко. В основному речовини проходять через гематоенцефалічний бар'єр шляхом дифузії і за рахунок активного транспорту. Є окремі невеликі ділянки головного мозку, в яких гематоенцефалічний бар'єр практично неефективний (область епіфізу, задньої частки гіпофіза і ін.). Слід також мати на увазі, що при деяких патологічних станах (наприклад, при запаленні мозкових оболонок) проникність гематоенцефалічного бар'єру підвищується.

Складним біологічним бар'єром є плацентарний бар'єр. Через нього також проходять ліпофільниє з'єднання (шляхом дифузії). Іонізовані полярні речовини (наприклад, четвертинні амонієві солі) через плаценту практично не проникають.

В деякій мірі розподіл залежить від спорідненості препаратів до тих або інших тканин. Певне значення має також інтенсивність кровопостачання органу або тканини. Слід враховувати, що значні кількості речовини можуть накопичуватися на шляхах їх виведення. Лікарські засоби, циркулюючі в організмі, частково зв'язуються, утворюючи позаклітинні і клітинні депо. До екстрацелюлярних депо можуть бути віднесені білки плазми (особливо Альбумін). Так, ненаркотичний анальгетик бутадіон зв'язується з білками плазми більш ніж на 90% (антипірин практично не зв'язується).

Речовини можуть накопичуватися в сполучній тканині (деякі полярні з'єднання, зокрема четвертинні амонієві солі), в кістковій тканині (тетрациклін).

Деякі препарати (зокрема, акрихін) в особливо великих кількостях виявляються в клітинних депо. Скріплення їх в клітках можливо за рахунок білків, нуклеопротєїдов і фосфоліпідів. Жирові депо представляють особливий інтерес, оскільки в них можуть затримуватися ліпофільне з'єднання (наприклад, деякі засоби для наркозу).

Депонуються лікарські засоби, як правило, за рахунок оборотних зв'язків. Тривалість їх знаходження в тканинних депо варіює в широких межах. Так, деякі сульфаніламіди (сульфадіметоксин і ін.) утворюють стійкі комплекси з білками плазми, з чим частково св'язана значна тривалість їх дії. Дуже тривало затримуються в організмі іони важких металів.

Слід враховувати, що розподіл речовин, як правило, не характеризує спрямованість їх дії. Остання залежить від чутливості до них тканин, тобто від спорідненості лікарських засобів до тих біологічних субстратів, які визначають специфічність їх дії.

  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   23


База даних захищена авторським правом ©mediku.com.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка