Положення медичної генетики




Скачати 227.78 Kb.
Дата конвертації15.04.2016
Розмір227.78 Kb.
Загальні положення медичної генетики

Медична генетика висвітлює основні закономірності природи людини, які знаходять відлуння у всіх медичних спеціальностях, але з особливою силою переломлюються в педіатрії. В практиці педіатри перші зустрічаються з більшою частиною спадкових захворювань і синдромів, які проявляються протягом окремих вікових періодів дитинства.

Медична генетика, як наука про спадкові захворювання, вивчає їх біологічну суть, закономірності їх поширення в сім’ї і популяції. Розкриваючи ці сторони спадкових захворювань, вона створює методи для їх лікування і профілактики.

Суттєвий розділ в предметі медичної генетики присвячений спадковій схильності. Вона складає значний процент спадкових дефектів. Так, наприклад, в числі новонароджених людської популяції 10% мають спадкові дефекти, з яких 0.5% становлять хромосомні захворювання, 0.7% - молекулярні захворювання, 1.8% - полігенні спадкові захворювання, 7%- спадкова схильність.

Медична генетика розвивається в тісному зв’язку з загальною генетикою. В ранній, класичний період розвитку медичної генетики спадкові закономірності вивчались на рівні організму, розкриваючи панораму спадкової паталогії. На даний час відомо більше 1800 спадкових захворювань і дефектів.

Сучасний період в розвитку медичної генетики характеризується більш глибоким проникненням в закони спадковості на клітинному і молекулярному рівні. Цей процес пов’язаний з великими успіхами загальної генетики і розвитку її розділів – цитогенетики, молекулярної генетики. Дослідження в розвитку останніх в свою чергу висвітлюють широку і невивчену по своїй біологічній суті паталогію.

В світі сучасних успіхів медичної генетики отримали нове роз’яснення основні медичні проблеми: уявлення про конституцію тіла, схильність до захворювань, про розумову відсталість, вроджені захворювання і аномалії, гіперчутливість до медикаментів та інших речовин, обмінні порушення та ін..

Досягнення медичної генетики покращують не тільки методи діагностики і лікування в практиці охорони здоров’я, але і проникають в суть складних для вивчення і вирішення медико-біологічних проблем, таких як закономірності морфогенезу, канцерогенезу, трансплантації та ін., а також генетичний контроль над ними.

Досягнення медичної генетики, розкриваючи біологічну суть нормальних і паталогічних властивостей організму, розкривають можливості профілактики і лікування спадкових і вроджених захворювань.

Ми стали свідками величезних успіхів генетики: розшифровка генома людини, генна інженерія, клонування органів та інш..

Хромосомні основи спадковості людини


Ще в ХІХ ст., було відомо, що передача спадкових властивостей організму пов’язана з внутрішньо- ядерними структурами клітини. Особливу увагу було приділено будові клітинного ядра в процесі поділу клітини. В ядрі найдені ниткоподібні елементи, посилено адсорбуючі деякі барвники, в зв’язку з чим вони були названі хромосомами (від грецького chroma – колір, soma – тіло). Хромосоми – самосебевідтворюючі ядерні структури. В процесі поділу, ядра і клітини піддаються закономірним змінам. Саме хромосоми – носії генетичної інформації і їх своєрідна поведінка в процесі поділу клітин забезпечує точний розподіл спадкового матеріалу.

Основним компонентом хромосоми є ДНК (дезоксирибонуклеінова кислота). ДНК представляє собою подвійну спіраль, кожна з ниток якої складається з монотонного повторення блоків: основа – дезоксирибоза, сполучені між собою залишками фосфорної кислоти.

Незважаючи на велику молекулярну вагу, в ній є тільки 4 основи: 2 піримідинових (тімін, цитозин) та 2 пурінових (аденін, гуанін). Між протилежними основами двох поліонуклетидних ланцюгів ДНК утворюються водневі зв’язки.

Такі основи називаються спареними, з двох можливих комбінацій в непошкодженій молекулі має місце тільки одна: А(аденін) – Т(тімін), а Г(гуанін) – Ц(цитозин). Такі пари називаються комплементарними.


дезоксирибоза – тімін – аденін – дезоксирибоза

Фосфорна кислота Фосфорна кислота





дезоксирибоза – аденін – тімін – дезоксирибоза



Фосфорна кислота Фосфорна кислота




дезоксирибоза – аденін – тімін – дезоксирибоза



Фосфорна кислота Фосфорна кислота



дезоксирибоза – гуанін – цитозін – дезоксирибоза
Створені таким чином нитки ДНК звиті спіраллю. Завдяки парності ниток, ДНК представляє собою подвійну спіраль. Пояснення структури ДНК дозволило зрозуміти біомеханічні механізми подвоєння хромосом в процесі мітотичного поділу. Слабкі водневі зв’язки між азотистими основами легко розриваються, а кожна нитка ДНК, використовуючи біохімічні ресурси клітини, приєднує до себе недостатні азотисті групи, а потім відтворює відповідну парну нитку. З кожної хромосоми утворюються 2 ідентичні хромосоми, які мають ідентичні гени.

Кількість хромосом у кожного організму є специфічною. У людини вона складає 46 у всіх клітинах, за винятком статевих, в тому числі 44 аутосоми, 2 статеві хромосоми, які формують диплоїдний хромосомний набір, притаманний соматичним клітинам людини.

Набір хромосом ядра клітини з врахуваннямїх числа, величини і форми, називається каріотипом.

У жіночому каріотипі міститься 2 однакові статеві Х-хромосоми, в чоловічому – статеві Х та Y-хромосоми. Власне Y-хромосома означає розвиток організму в чоловічому напрямку. За винятком статевих хромосом у чоловіків, решта 44 аутосоми і статеві хромосоми жінок представлено парами хромосом з однаковим набором генів. Кожна гомологічна хромосома походить від батька і матері, чоловічі статеві хромосоми відрізняються набором генів і тому є негомологічними: Y- хромосому чоловіки отримують від батька, а Х-хромосому – від матері.

У статевих клітинах є половинний (гаплоїдний) набір хромосом, який складається з 22 аутосом (по одній з кожної гомологічної пари) та однієї статевої хромосоми Х або Y.

Генетична гетерогенність спадкової паталогії людини


В кожній хромосомі міститься велика кількість спадкових факторів, що відрізняються один від одного. Ці спадкові одниниці означаються генами, цистронами, кожен з яких контролює одну або кілька ознак. Завдяки тому, що гени представлені парами для кожної ознаки є 2 гомологічних гена, які називаються алельними або алелями – називаються генотипом.

Генотипце не просто сума незалежних генів, яка базується на їх постійній взаємодії. Процес взаємодії генів відбувається внаслідок взаємодії кодованих ними продуктів – поліпептидів і білків.

Ген контролює розвиток ознаки через низку проміжних ланок, які в свою чергу контролюються генетично. Тому формування будь-якої ознаки є ланцюгом перетворень, у яких задіяна велика кількість генів. Особливо наочно це проявляється на прикладі обмінних процесів.

Природно очікувати, що блокування будь-якого етапу формування ознаки приведе до схожих відхилень, тому клінічна картина захворювань, що виникають у разі блокади різних етапів формування ознаки здебільшого виявляється подібною.

Прикладом можуть бути мукополісахаридози, в основі яких лежить порушення обміну сполучної тканини. Для них характерні ураження скелета, гепатоспленомегалія, кардіопатія, помутніння рогівки, розумова відсталість.

Подібну картину спостерігають за наявності дефекту будь-якого із 7 генів, які беруть участь у процесі деградації кислих мукополісахаридів сполучної тканини. Явище за якого подібна картина зумовлена дефектами різних генів, називається генотипною гетерогенністю. Воно характерне для більшості спадкових дефектів обміну речовин (амінокислот, вуглеводів, ліпідів, вітамінів, гормонів, сполучної тканини та ін.)

Ген контролює розвиток ознаки через низку проміжних ланок. Найважливішим проміжним етапом функціонування гена є транскрипція і трансляція (синтез білка), котрі здійснюються ферментами, рибосомальними РНК, транспортними РНК, амінокислотами, які запрограмовані генетично.

Структурні, транспортні білки і ферменти, взаємодіючи, утворюють складніші структури організму від клітини до органа. Узгоджена робота різних генів лежить в основі програми формування фенотипу і, таким чином, є основою для нормальних чи паталогічних процесів в організмі.

Важливим чинником взаємодії генів є гормони. Щоб вплинути на клітину-мішень, гормони вступають в комплекс з рецепторним білком, утворення якого теж генетично детерміновано. Утворений комплекс транспортується в ядро клітини, де активізує (експресує) або пригнічує (репресує) функціонування генів. Таким чином, завдяки взаємодії генів на різних рівнях досягається точне і швидке регулювання реакцій організму, яке відбувається внаслідок зміни внутрішнього середовища і зовнішніх чинників.

Однак визначальним для формування ознак і властивостей організму є взаємодія пар алельних генів.

Кожна людина отримує половину хромосом від батька і половину від матері. У геномі кожен ген представлений двома алелями, які займають відповідні ділянки на гомологічних хромосомах.



Алель це чітко визначений варіантний стан гена, який може бути нормальним або мутантним. Алелі можуть розрізнятись між собою за первинною послідовністю нуклеотидів, але всі алелі (варіанти) одного гена формують реалізацію тієї самої ознаки.

Якщо материнська і батьківська гомологічні хромосоми несуть однакові алелі – це гомозиготне носійство гена, якщо алелі різні – гетерозиготне носійство гена.

З двох алелей (материнського і батьківського) одного гена, у разі гетерозиготного носійства, проявляється єфект лише одного алеля. Це явище називається домінуванням, а ознака – домінантною. Присутність ознаки за умови наявності двох однакових алелей свідчить про явище рецесивності, а таку ознаку називають рецесивною.

Явище домінантності – рецесивності проявляється у всіх випадках, коли ознака визначається генами, розташованими в гомологічних хромосомах. Воно властиве генам розміщеним в аутосомах і Х-хромосомах жіночого каріотипу. Що стосується статевих хромосом чоловіків, то Х- і Y- хромосоми не є гомологічними і містять в своєму складі різний набір генів. Тому в чоловіків проявляються всі ознаки, кодовані Х-хромосомою і навіть ті, які в жінок проявляються лише в гомозиготному стані, тобто рецесивні.

Явище домінантності-рецесивності проявляється в основному на візуальному (клінічному) рівні. Що стосується біохімічних параметрів, особливо на рівні синтезу білка, то найчастішим є кодомінантний прояв ознаки. В такому разі проявляється функціональна активність обох алелей в процесі синтезу білка.

Синтез білка в половинній дозі характерний для гетерозиготних носіїв мутантних генів. На цій властивості гетерозиготи базується один із методів виявлення і профілактики спадкової паталогії у людини.



Множинні ураження організму (часто без очевидного взаємозв’язку) є хакрактерною ознакою генетичної паталогії людини і повинні насторожити лікаря.

Формування більшості нормальних і паталогічних ознак людини відбувається внаслідок паралельної дії кількох генів. Ступінь прояву кожної з них значною мірою визначається чинниками оточуючого середовища.

Такі ознаки називаються мультифакторними. Крім значної кількості якісних ознак людини (зріст, маса тіла та ін.), сюди відносяться 90% хронічних неінфекційних захворювань, в тому числі поширених: ішемічна хвороба серця, емфіземи легенів, виразкова хвороба, цукровий діабет, псоріаз, шизофренія, переважна більшість вад розвитку. Явище за якого спостерігаються зміни у спадковій інформації називають мутацією. За типами генетичного ушкодження розрізняють геномні, хромосомні та генні мутації, За локалізацією – мутації в статевих і соматичних клітинах.

Мутації в статевих клітинах успадковуються в усіх клітинах нащадків-носіїв. Виняток складають випадки, коли зачеплені життєво важливі функції організму, що призводить до загибелі носія (летальні мутації). Якщо мутація має місце на перших стадіях поділу зиготи, то вона зустрічається лише в окремих клітинних лініях соматичних клітин (мозаїцизм).

Мутації соматичних клітин не успадковуються, але можуть призводити до загибелі або канцерогенних перетворень клітин.

Геномними називають мутації, котрі призбодять до зміни кількості хромосом. Головною причиною виникнення кількісних аномалій хромосом є порушення процесу їх розходження під час клітинного поділу. Щоб вплинути на розвиток усього організму, нерозходження має відбутись в геметогенезі (мейоз) або під час перших поділів зиготи.

Мутації, за яких порушується структура хромосом, називаються хромосомними абераціями (їх кількість у клітинах залишається незмінною). Є декілька видів хромосомних аберацій:



  • делеція – втрата частини хромосомного і генного матеріалу;

  • дуплікація – подвоєння окремих ділянок хромосом;

  • трансклокація – обмін між ділянками хромосом;

  • інверсія – поворот ділянки хромосоми на 180С.

Генні мутації зачіпають лише один нуклеотид у структурі гена: може відбуватись його заміна, втрата, встановлення нового нуклеотиду або переставлення нуклеотидів всередині гена. В основі механізму виникнення генних мутацій найчастіше лежать "помилки реплікації".

Паталогія, яка виникла в результаті мутацій може бути вродженою і спадковою. Якщо мутація тільки в статевій клітині одного з батьків з нормальним геномом, то народжена дитина матиме вроджене, а не спадкове захворювання. В тих випадках, коли один із батьків має в своєму геномі паталогічну мутацію і передає її закономірно, відповідно правилам спадковості, визначеній кількості нащадків, можна говорити про спадкове захворювання.

Для захворювань генетичного походження (особливо дефектів обміну речовин) є характерним прогредієнтне наростання симптомів захворювання з поступовою втратою набутих дитиною навиків у психічному розвитку. Тому всі випадки хронічного перебігу паталогічного процесу мають викликати застереження з огляду на можливість генетичної природи захворювання.
Основні методи генетичного аналізу у людини

У будь-якому випадку першим етапом генетичного обстеження є збір генеалогічних даних про сім’ю пробанда (особи, стосовно якої проводиться обстеження).

Суть генеаналогічного анамнезу зводиться до з’ясування родинних зв’язків і виявлення ознаки або самого захворювання серед батьків, сибсів (братів і сестер) та інших родичів пробанда.

Складання родоводу або генеалогічного дерева проводять з врахуванням всіх членів родини по батьківській і материнській лінії пробанда. Рекомендується звертати увагу на чинники, які можуть мати відношення до захворювання, як у пробанда, так і в будь-кого із споріднених з ним осіб: репродуктивний анамнез; соматична та інфекційна паталогія, контакт з екзогенними шкідливими чинниками до і під час вагітності, національна та вікова структура сім’ї, соціально-побутові умови, шкідливі звички.

Аналізуючи генеалогічні відомості, слід звертати увагу на наявність у сім’ї спадкової паталогії, вроджених вад розвитку, споріднених шлюбів, хронічних захворювань нез’ясованої етіології, розумова відсталість нез’ясованої етіології (не пов’язана з родовою травмою, нейроінфекцією, епілепсією), відставання в фізичному розвитку, в тому числі гіпотрофія, анорексія і хронічні розлади шлунково-кишкового тракту, хронічні захворювання обох близнюків, особливо в поєднанні з вродженими вадами, сімейні випадки хронічних бронхолегеневих захворювань, рання смерть у дітей від пневмонії або меконіальний ілеус, поєднання хронічної паталогії органів шлунково-кишкового тракту з легеневою паталогією, природжені та сімейні форми глухоти, поєднання глухоти з захворюваннями сечовидільної системи, аномальна будова статевих органів, зміна кольору сечі, депігментація шкіри, пігментні плями.
Основні символи, що використовують при складанні родоводу:
- особа чоловічої статі;

- особа жіночої статі;


- стать невідома





- шлюб - мертвонароджені




- споріднений

шлюб
- бездітний



шлюб

- сібси


- хворі члени - померлі

родини





- викидень




- аборт

В подальшому проводиться клінічне обстеження пробанда (зовнішній огляд): форма і кількість пальців, розташування і позиція долонь, підошв. Далі визначається відповідність біологічного віку паспортному, описують фізичний та психічний стан дитини. Особливу увагу приділяють шкірі (еластичність, волосяний покрив, вологість, пігментація, наявність атипових складок).

Виявлення правильного діагнозу часто залежить від мікроаномалій розвитку, на які мало звертається уваги. Дослідження стану внутрішніх органів традиційними методами пальпації, перкусії та ускультації, завершує клінічне обстеження хворого.

Принципове значення мають такі дані, як перебіг вагітності, термін пологів, зріст і маса тіла дитини при народженні, акушерсько-гінекологічний анамнез матері.

Опитування та клінічне обстеження максимальної кількості родичів пробанда проводять з метою виявлення носіїв паталогії генів, як рецесивних, так і домінантних в тому числі зчеплених зі статтю.

Рецесивні алелі проявляються лише в гомозиготному стані, домінантні, як в гомозиготному, так і в гетерозиготному наборі. Проте вираженість клінічної симптоматики залежить більше від пенетрантності та експресивності гена.



Пенетрантність - частота або ймовірність прояву гена. Ця величина визначається відсотковим відношенням кількості осіб, у котрих ген проявляється у фенотипі, до всіх осіб цього гена.

Експресивність - ступінь фенотипового прояву гена, міра сили гена. В медичній генетиці термін “експресивність” часто використовують стосовно повноти прояву синдрому, а не лише конкретного симптому. Часто експресивність моногенного синдрому залежить від статі пробанда.

Результатом клініко–генеологічного обстеження сім’ї є опис паталогічного сидрому, визначення типу успадкування паталогії на встановлення попереднього діагнозу.

Для складання родоводу використовують уніфіковані графічні символи. У родоводі або генеологічному дереві покоління позначають римськими цифрами, кожну людину в одному поколінні арабськими цифрами, а особу, що звернулась до лікаря (пробанд) стрілкою. Відтак кожен член обстежуваної сім’ї має свій номер, що визначає його місце в родоводі. Після встановлення клініко–генеологічного анамнезу виставляється попередній діагноз. Необхідна диференціальна діагностика з генокопіями (захворювання що мають одну клініку, але визначаються різними генами), фенокопіями (неспадкові хвороби, що копіюють спадкові). Для цього проводиться консультація з кваліфікованими фахівцями (окуліст, невропатологам, психіатр, кардіологам, ортопед і лікарями других спеціальностей).

Щоб верифікувати діагноз, призначають додаткові лабораторні і інструментальні дослідження: рентгенографію черепа, кінцівок, хребта (для визначення кісткового віку та виявлення конкретних аномалій), загальний аналіз крові, сечі, дослідження функціонального стану серцево–судиної, травної, дихальної та сечостатевої системи, УЗД діагностику і інші. У деяких випадках вивчають ендокриний та імунологічний статус, гістологічне дослідження біопсійного матеріалу. Рекомендується консультація генетика. При наявності спадкової паталогії правильний діагноз визначає не лише тактику ведення хворого, прогноз його життя та хворобу але і успіх медико– генетичного косультування пацієнта (формування адаптивного середовища вибір професії, прогноз народження дітей) та членів його сім’ї, раннє виявлення ураження індивідуумів, пренатальна діагностика, профілактичне лікування, ступінь народження хворих дітей.

Усе сказане дозволяє зробити висновок, що діагностика спадкових захворювань більше залежить від компетенції і генетичного мислення лікаря, ніж від наявності дорогого обладнання. Лаболаторні генетичні методи дозволяють встановити точний діагноз, визначити характер і локалізацію спадкового дефекту на рівні продукта гена, точкової мутації в гені або алельному варіанті хромосом, або геномі. Ці методи незамінні при масових скринінгах патології, пренатальній діагностиці, виявленні носійства паталогічного гена, визначенні батьківства, проведення доклінічної діагностики паталогії.

Цитогенетичний метод використовується для визначення кількості і структури хромосом, виявлення хромосомної паталогії, паталогії мозаїцизму, а також носіїв збалансованої хромосомної аномалії.

Ще є дерматогліфічний метод дослідження, мікробіологічні методи, молекулярно – генетичні біохімічні дослідження.

Використовується також близнюковий, популяційний та варіаційно –статистичний методи дослідження, що дають змогу досліджувати прояв середовища і спадковості в розвитку хвороби, поширеності спадкової паталогії та носійства патологічних алелей у конкретній популяції.


Моногені спадкові захворювання і закономірності їх передачі. Типи успадкування захворювань.

Спадкові хвороби – ураження пов’язані з ушкодженням генетичних структур при цьому захворювання може успадковуватись від батьків (пробанд - сегрегант) або вперше виникнути у даного індивідуума внаслідок мутації (пробанд - мутант). У ті і інші можуть успадковуватись у поколіннях (успадковані хвороби ) або не успадковуватись.

Спадкові хвороби є:

а) геномними (порушення кількості хромосом в усіх клітинах, або в певній частині клітини і тканини);

б) хромосомні – незбалансовані порушення структури хромосом, типу делеції (втрата ділянки хромосом), дуплікації (подвоєння ділянки хромосом), транслокації (перенесення ділянки хромосома на інше місце), інші ушкодження хромосом що спричиняють зміну локалізації та дози генів.

в) моногенними – що виникають в наслідок мутації в 1 гені що кодує 1 конкретну ознаку.

Вони є:

а) аутосомні;

б) зщепленні зі статтю, при яких пошкоджені гени розташовуються відповідно в аутосомах або статевих хромосомах.

Моногені спадкові хвороби є такі що успадковуються домінантно або рецесивно.

При домінантному синдромі мутантний ген проявляється не лише в гомозиготному але і гетерозиготному стані. При цьому часто аутосомно– домінантні синдроми летальні в гомозиготі (якщо обидві алелі домінантні та ушкоджені). Аутосомно-домінантна паталогія успадковується від уражених батьків дітьми (вертикальне успадкування в розводі), а ступінь ушкодження від пенетрентності та експресивності гена.

X–зчеплена домінантна паталогія проявляється як у жінок так і у чоловіків, причому в останього проходить важче, оскільки чоловіки гомозиготні.

Аутосомно–рецесивні успадкування уражають дітей від здорових батьків (гетерозиготних носіїв мутантного гена) внаслідок комбінативної мінливості, 25% дітей батьки яких – гетерозиготні.

Паталогія успадковується в родоводі по горизонтальній лінії.

Усі діти хворих, котрі перебувають в неспорідненому шлюбі будуть носіями цього гена, але при цьому практично здоровими.

XP – рецесивні хвороби, передаються від діда через матір до внука. Дівчатка хворіють вкрай рідко, якщо отримують від батька і матері по X хромосомі що несе рецесивний мутантний ген. Це буває при кровоспорідненому шлюбі.

У – значена паталогії передається тільки від батька синів.

Аутосомно – домінантна паталогія летальна в гомозиготному стані.

Мультифакторна патологія – результат комбінативної мінливості, коли діти від обох батьків отримують комплекс мутантних генів достатній для розвитку паталогії.

Окрім багатьох генів, необхідних для виникнення хвороби в її етіології та патогенезі грають велику роль фактори навколишнього середовища.

Є хвороби, що пов’язані із статтю, а є такі, що слід відрізняти від щеплених з нею. У такому випадку мутантний ген розташовується на аутосомі (а не на статевій хромосомі), але уражуються особи тільки однієї статті. Наприклад – гіпоспадія тільки у хлопчиків, а зниження лактацій тільки у жінок.

Серед всіх захворювань є спадкова паталогія яка має єдину етіопатогенетичну природу


Аномалія та дифекти розвитку. Великі генетичні дифекти геномної природи. так придушують процес ембріонального розвитку, що найчастіше являють летальними.

Збільшена кількість хромосом (різні види поліплоідії) визначають частіше в матеріалі спонтаних абортів. В літературі є рідкі випадки смерті народжених мертвих або ранньої постнатальної смертності з набором хромосом 69 замість 46. На раніх стадіях ембріонального розвитку летальні також аномалії кількості окремих хромосом – моносомія та трисомія.

Завершити ембріональний розвиток і можуть родитись живими (в разі геномного ушкодження) діти з трисомією за 21-ю хромосомою, або зі зміною кількості статевих хромосом - с-м Шдишевського –Торнера (45 ХО) полісомії X (47 ХХХ; 48 ХХХХ), с-м Клейнфельтера (47 ХХY; 48 ХХYY) трисомним варіантом хвороби Дауна 47ХХ.

С-м Шеришевського-Тернера і Дауна проявляєть в розвитку дитини з хромосомним набором різних вад розвитку, с-м Клейнфельтера – діагностується в пубертатному періоді.

Серед регулярних трисомій, що появляються від народження с-м Едвардса (47Х 18), с-м Патау (47Х 13) трисомію за хромосомою 8 (47+8).

До хромосомних хвороб відносяться числені природжені вади розвитку це трисомії за групою С Е Д, часткові трисомії та моносомії за всіма хромосомами людини.

Для них характерні - аномалії розвитку кінцівок, розвитку очей, вух, твердого і мягкого піднебіння, часто заяча губа, відставання в розумовому і фізичному розвитку, недоношеність, гіпотрофія при народженні; поєднання цих аномалій характерні для різних синдромів.

Ця паталогія реєструється у плода за допомогою пренатальної діагностики або з перших хвилин життя.

Серед хромосомних аберацій найбільш відомі с-м Крику кішки (46 –4р.), Вольфа – Крінгорна. С-м Котячих очей (46+22д або 47Х ), с-м Пределя Віллі.

Патологія розвитку може мати моно - та полігенну природу.



Захворювання що успадковуються за аутосомно – домінантним шляхом:

Ахондроплазія – карликовість (короткі ніжки і ручки) з великим черепом характерна рентгенологічна особливість – вкорочення основи черепа, зменшення потиличного отвору, укорочення та потовщення трубчатих кісток.

С-м Трігера–Колінза (мандібуло–фасциальний дизостоз) тут антимонголоїдний розріз очей, гіпоплзія верхньої та нижньої щелепи, відсутність вій. Успадкування домінантне.

С-м Фрімана–Шелдона (обличя людини що сміється) передається аутосомно- домінантно. Клініка – блефарофімоз, косоокість, довгий фільтр, маленький рот з втягненням, комітодактилія.

С-м Крузона – успадкування аутосомно-домінантне. Гіпертелоризм, екзофталь, розбіжна косоокість, форма носа що нагадує дзьоб папуги, коротка верхня губа, гіпоплазія верхньої щелепи, прогнантизм, іноді синдактилія, застійний сосок, атрофія зорового нерва. Гострота зору знижується в перші роки життя, потім стабілізується; нерідко щелина піднебіння, вади серця.

С-м Опітца (тип І, ІІ) - гіпертелоризм, щилинне обличчя, вади розвитку вух, серця, у чоловіків гіпоспадія, крипторхізм, пахвині кили.

С-м Поланда – дефект великого грудного м’яза, відсутність соска, дефекти ребер, часто синдактилія.

Полікізтоз нирок (дорослий тип) - проявляється після 30 років. Біль в животі протиїнурія, гематурія, пальпується збільшена нирка, підвищений АТ, прогресує ниркова недостатність. Інколи це захворювання проявляється у дітей до 10 років.

С-м Ван дер Вуда – щілина губи або піднебіння, наявність ямки на слизовій оболонці нижньої губи.

С-м Аарського – у чоловічої статті: короткий тулуб, кругле обличчя, гіпертелоризм, брахидактилія, шалеподібна калитка. Вторинні статеві ознаки розвинені нормально.

Синдроми вад розвитку за аутосовно–рецесивним шляхом передачі:

С-м Боуна – черепно–лицьові і скелетні аномалії, природжена глаукома, відсутність утворення жиру, агенезія мозолистого тіла, смерть в раньому віці.

С-м Сміта–Лешлі–Опітца – гіпертрофія при народженні, мікроцефалія, птоз, епікант, косоокість, вивернуті назовні ніздрі, мікрогнаптія, синдактилія, полідактилія, вади серця, аномалії нирок і легень, пілорозтиноз, розумова відсталість (причина - мутація в одному із генів обміну холостерину).

С-м Гольденара – окуло-ауріко-вертибальна дисплазія. Проявляється однобічної гіпоплазією обличчя, ліподермоїдами очей, колобомою верхніх повік, аномалією вушних раковин і хребта.

С-м Жена – асфіктична дистрофія грудної клітини, відставання росту, укорочення кінцівок, ниркова недостатність, вроджені вади серця.

Мозково-очно-лицево-скилетний с-м – проявляється пренатальною гіпоплазією мікроцефалією, мікроофтальмією, кіфосколіозом, флексорним контрактурами суглобів.

С-м Ленца – мікроофтальмія, деформація вушних раковин, астенічна тілобудова.

Успадкування синдрому X–зчеплено рецесивно. Гетерозиготні жінки мають мінімальні ознаки патології у вигляді вузького обличчя, дефектів зубів, рудиментарної полісиндактилії.

Спорадичні випадки множиних вад розвитку належать до нових мутацій, оскільки їх успадкування прослідкувати не вдається в зв’язку з підвищеною летальністю. Сюди відносяться комплекс амніотичних деформацій (Адам–комплекс або природжені ампутації, дефекти хребта, атрезія ануса, трахеостравохідні фістули, дисплазії променевої кістки, вади нирок).

Спорадично трапляється синдром Корнелії де Ланге (мікроцефалія, гіпертріхоз, довгі загнуті вії, брови, що зрослися, довгий фільтр, вивернуті ніздрі, відставання в розумовому і фізичному розвитку, вади внутрішніх органів). У деяких випадках тут буває прибудова хромосом.

При множинних вадах розвитку, сучасні методи дозволяють встановити діагноз певного синдрому і визначити хромосомний чи генний дефект та тип успадковування.

Лікування аномалій розвитку хірургічне, воно ефективне. Частота виявлення вад розвитку залежить від кваліфікації мед. працівника, використання статистичного обліку та звітності. Частота вроджених вад розвитку в Угорщині 60 на 1000, в США – 90 на 1000, в Україні 50 на 1000 (має місце тенденція до зростання).
Захворювання обміну речовин

Вся паталогія обміну речовин, за винятком травматичного або інфекційного ушкодження, має генетичу природу і певний тип успадкування.

Залежно від виду гена, функціональних особливостей мутантних алелей і умов існування індивідуума, захворювання може проявитись в різні періоди життя.

В разі створення необхідного адаптивного середовища, може не проявлятись.

Є паталогія обміну:


  • вуглеводного;

  • амінокислотного;

  • жирового;

  • мінерального.

Відповідно до функцій ушкодженого гена виділяють ензимопатії, дефекти рецепторних білків, білків-переносників необхідних речовин, дефекти системи виділення продуктів метаболізму. Усі процеси перебувають під жорстким контролем генотипу організму.

Паталогія вуглеводного обміну. АД успадкування майже не трапляється. Основна маса успадковується за АР типом (глікогенози, галактоземії).

До генетично неоднорідної групи порушень відносять цукровий діабет.



Глікогеноз (гіпоглікемічні судоми), гіпоглікемія, судоми вранці, відсутність глікогену печінки. Первинний біохімічний дефект – ушкодження ферментів, відповідальних за синтез глікогену, глікогенсинтетази і уридін-фосфоглюкозоглікогентрансферази. Успадковується за АР типом. Є 7 типів глікогенезу.

Галактоземія – блювота з народження, жовтяниця, гепатомегалія, жовтяниця асцит. Розвивається катаракта, затримка росту і розвитку. При біохімічному дослідженні – зниження активності галактозо-1фосфат-уридінтрансферази в еритроцитах і тканинах. Діти гетерозиготи відмовляються від молока. Лікування – дієта без молока

С-м Беркіта-Відермана – гігантизм плода, гіпоглікемія, метаболізм не зовсім зрозумілий, можливо ензимопатія при обміні глікогену. Всі можливі типи успадкування. Проявляється з народження макросомією, макроглосією, пупковою килою, насічками на вушних раковинах. Гіпоглікемія, гіперліпідермія, гіперхолістеренемія, гіпокальціємія, розумова відсталість. Лікування – дієта і хірургічна корекція вад.

Гіпоглікемія новонароджених – діти гіпотрофічні, м’язова гіпотонія, гіпоглікемія, судоми, слабкість, пітливість, підвищений апетит, тремор, (припускають дефекти інсулінази, що сповільнює розпад інсуліну).

Цукровий діабет – наслідок аутоімунних процесів, зумовлених порушенням генів із системи НLА, мутаціями в структурній та регуляторній функції гену інсуліну, дефектами рецепторів клітинних мембран, наявністю інгибітору інсуліну в крові, посилене руйнування інсуліну іншими генетичними дефектами та їх поєднаннями. В лікуванні – надія на генну інженерію.

Спадкові хвороби обміну амінокислот в більшості це аутосомно-рецесивна паталогія.

Алкаптонурія проявляється одразу після народження темною сечею. Потім темніють склери, слизові оболонки. В 10-12 років розвивається ахронозний артрит і захворювання серцево-судинної системи.

Дефект гомогентізінодази порушується обмін феніл-аланіну і тирозіну . Лікування – дієта з виключенням феніл-аланіну і тирозіну. Вітамін С – великі дози.

Фенілкетонурія проявляється в ранній стадії життя (6-9 міс.). Затримка розвитку, світле волосся і очі (порушення синтезу ферментів), олігофренія, судомний синдром, мишачий запах, часто екзема, дерматит, підвищена світлочутливість, пастозність, косоокість, ністагм. Відсутність ферменту печінки, феніл-аланіна і 4-гідроксілази. Дієта – берлафен, анатін, цимогран, мініфен.

Аргінінемія – блювота, судоми, гепатоспленомегалія, мікроцефалія, відставання в розумовому розвитку. Причина – дефіцит аргіненази.

Альбінізм – дефекти метаболізму меланіну, що утворюється з тирозіну. Є форми з глухотою (АД, АР, ХР успадкування).

Целіактія – дефіцит ферментів, що розщеплюють ліадін.

Порушення обміну ліпідів:

  • хвороба Німана-Піке;

  • хвороба Гоше;

  • амавротична ідіотія.

Порушення обміну ліпопротеїдів:

  • ά і β ліпопротеідемія;

  • хвороба острова Танжер;

  • лейкодистрофія.

Порушення мінерального обміну:

  • гепато-лентикулярна дегенерація;

  • параксизмальний сімейний параліч.

Порушення пігментного обміну:

Гіпербіллірубінемії:

  • с-м Криглера-Наджара;

  • с-м Жильбера -Мейлєграфта;

  • с-м Дубіна-Джонсона;

  • с-м Ротора.

Порфирії має місце ряд спадкової паталогії з боку всіх органів і систем (див. спец. част.).
ЛІТЕРАТУРА:

  1. Мощич П.С. Медицина дитинства. Київ:“Здоров’я”, 1994.

  2. Братанов Бр. Клінічна педіатрія. Софія: “Медицина і фізкультура”, 1983.

  3. Бадалян Л.О., Тоболін В.А., Вельтищев Ю.Е. Спадкові хвороби у дітей. Москва: “Медицина”, 1971.

  4. Давиденкова Є.Ф., Ліберман У.С. Клінічна генетика. Ленінград: “Медицина”, 1976.

  5. Ленц В. Медична генетика. Москва: “Медицина”, 1984.


База даних захищена авторським правом ©mediku.com.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка