Реферат циклу наукових праць " проникність мітохондріальних мембран як нова мішень кардіопротекції "




Скачати 128.48 Kb.
Дата конвертації18.04.2016
Розмір128.48 Kb.
РЕФЕРАТ
циклу наукових праць
ПРОНИКНІСТЬ МІТОХОНДРІАЛЬНИХ МЕМБРАН ЯК НОВА МІШЕНЬ КАРДІОПРОТЕКЦІЇ
виконаного авторським колективом у складі

к.б.н., м.н.с. Гошовської Юлії Володимирівни,

к.б.н., н.с. Коркач Юлії Петрівни,

к.б.н., м.н.с. Чорної Сніжани Володимирівни

(Інститут фізіології ім.О.О. Богомольця НАН України).

В зв’язку із з’ясуванням ролі мітохондрій в ґенезі реперфузійних уражень, а саме того факту, що утворення неселективних мегаканальних структур в мітохондріях – мітохондріальних пор (mitochondria permeability transition pore, МРТР) – сприяє інтенсивному набуханню мітохондрій і веде до деенергізації серцевої тканини, що є причиною порушень скоротливої активності міокарда, актуальним стає пошук засобів інгібування утворення МРТР. Таким чином стало б можливим попередження розвитку ушкоджень серця від реперфузійних порушень у таких патологічних станах як ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда та за інших серцево-судинних захворюваннях, за яких виявлено порушення в системі синтезу оксиду азоту і підвищену генерацію активних форм кисню (АФК). Виходячи з зазначених позицій, утворення МРТР виступає тригерним механізмом, який запускає каскад біохімічних процесів, в результаті яких відбувається порушення функціонування на рівні серцево-судинної системи в цілому.

Поруч з дослідженням механізмів проникності мітохондріальних мембран, залежних від утворення МРТР, увагу дослідників привертають специфічні білки родини UCP (uncoupling proteins), що знаходяться у внутрішній мембрані мітохондрій і опосередковують протонну проникність мітохондріальних мембран. Існують припущення, що білки UCP здійснюють захисну роль від вільних радикалів, які є дуже шкідливими і прискорюють процеси старіння, однак значення UCP для функціонування серця залишається не з’ясованим.

Дуже актуальною на даний момент є задача пошуку нових засобів, які б ефективно блокували утворення МРТР. В результаті аналізу можливих засобів кардіопротекції нами було обрано два види корекції: фізіологічне (ішемічне прекондиціювання і помірні фізичні навантаження) та фармакологічне прекондиціювання за допомогою сполуки рослинного походження, структурного аналогу кальцитріолу – С27-стероїдного гормону екдистерону.



Мета даного циклу робіт полягала в вивченні молекулярних та біохімічних механізмів проникності мітохондріальних мембран і запобігання її утворення за допомогою різних видів кардіопротекції.

Наукова новизна даного циклу робіт полягає у проведенні комплексного дослідження чинників, що зумовлюють зміну проникності мембран мітохондрій серця при старінні, ішемії-реперфузії міокарда, залежної від утворення МРТР і роз’єднувальних білків UCP2 і UCP3. Отримані нові дані щодо ролі мітохондріальної пори в порушеннях функції серця у щурів при старінні. Показано, що при старінні в серці щурів спостерігається підвищена експресія складових компонентів МРТР. Вперше встановлено, що збільшення експресії генів UCP2 та UCP3 в тканинах серця відбувалося за умов розвитку окисного стресу, зокрема при старінні, ішемії-реперфузії міокарда, після ішемічного прекондиціювання. Блокада активності UCP2 у старих щурів погіршувала реперфузійні порушення функції серця, що супроводжувалось значним збільшенням кисневої вартості роботи міокарда. Встановлено, що кардіопротекторний вплив ішемічного прекондиціювання і коригуючий вплив фізичних навантажень плаванням на функцію серця здійснюється за рахунок активації ендогенних механізмів, спрямованих на зниження чутливості МРТР до індукторів її утворення. Вперше показано, що зменшення чутливості МРТР до Са2+ після фізичних навантажень відбувається за рахунок підвищення конститутивного синтезу NO і збільшення біодоступності оксиду азоту як важливого регулятора проникності мітохондріальних мембран. Тренування попереджають розвиток оксидативного та нітрозативного стресу шляхом зменшення продукції супероксидного та гідроксильного радикалів, вмісту перекису водню в мітохондріях серця старих щурів. Доведено, що курсове введення старим щурам екдистерону нормалізує синтез NO і попереджає відкриття МРТР за дії індукторів її відкриття. Вперше виявлено перспективність застосування екдистерону, отриманого з рослини виду „серпій увінчаний”, що є структурним аналогом активного метаболіту вітаміну D3 - С27-стероїдного гормону кальцітриолу, як профілактичного засобу, що має високу ефективність у збереженні синтезу NO конститутивними NO-синтазами (cNOS), реутилізаційного синтезу NO і його синтезу індуцибельною NO-синтазою (iNOS) у мітохондріальній фракції клітин серця щурів при старінні.

Практична значимість одержаних результатів. Дана робота має насамперед велике фундаментальне значення, оскільки поширює знання про фізіологічну роль проникності мітохондріальних мембран, зумовлену утворенням мітохондріальних пор транзиторної проникності і активацією роз’єднувальних білків. Отримані дані чітко вказують на безпосередню участь роз’єднувальних білків у реалізації кардіопротекторного механізму ішемічно прекондиціювання і протекторну роль активації UCP2 і UCP3 за умов окисного стресу. Окрім теоретичного, отримані результати мають важливе практичне значення. Зокрема, результати проведених досліджень вказують на можливість попередження реперфузійних уражень функції серця за допомогою тривалих помірних фізичних навантажень і впливу на певні ланки окисного метаболізму.

Внаслідок проведених досліджень отримано вагомі наукові дані, що виявляють перспективність застосування екдистерону, отриманого з рослини виду „серпій увінчаний”, що є структурним аналогом активного метаболіту вітаміну D3 - С27-стероїдного гормону кальцітриолу як профілактичного засобу, що має високу ефективність у пригніченні утворення мітохондріальних пор у відповідь на дію індукторів її відкривання, а також у збереженні синтезу NO конститутивними NO-синтазами (cNOS), реутилізаційного синтезу NO і його синтезу індуцибельною NO-синтазою (iNOS) у мітохондріальній фракції клітин серця щурів при старінні. Отримані результати є основою для терапевтичних підходів, спрямованих на зменшення ризику ішемічної хвороби серця, а також розробки бюджетних фармакологічних препаратів (мажорним компонентом яких виступав би екдистерон) для профілактики та лікування інших патологічних станів серцево-судинної системи з віком.



Впровадження результатів дослідження. В порівнянні з вітчизняними і зарубіжними екдистерон-вмісними аналогами, які використовуються в спортивній медицині суто як анаболічні засоби, є вагомі підстави пропонувати використання досліджуваної нами витяжки з рослини „серпій увінчаний” (Serratula Coronata), основним компонентом якої є С27-стероїдний гормон екдистерон, як потужний засіб рослинного походження для корекції дисфункції серцево-судинної системи, викликаних порушеннями в системі синтезу оксиду азоту, надмірною активацією окисного метаболізму в клітинах серця, що призводить до утворення мітохондріальних пор і ендогенного роз’єднання окисного фосфорилювання шляхом активації серцевих ізоформ UCP. Економічні підстави для розробки лікарських/профілактичних препаратів на основі екстракту серпію увінчаного викладені в патенті 26997 від 10.10.2007.

Даний цикл робіт об’єднує у собі результати комплексних досліджень, що дають змогу пояснити причини розвитку хвороб серцево-судинної системи, в основі яких лежить зміна проникності мітохондріальних мембран і чутливості мітохондріальних пор до індукторів її відкривання. Вагомі наукові здобутки представленого циклу робіт окреслюють нововиявлені шляхи ендогенної кардіопротекції, завдяки яким забезпечується наявність функціональних резервів міокарда за умов навантаження різного ґенезу.



Матеріали комплексу робіт висвітлені в 38 наукових публікаціях (з них 37 реферованих та 1 патент). Загальний індекс цитування робіт претендентів – 9.

Загальна кількість публікацій, в яких відображена робота

Статті

  1. Акопова О.В., Коцюруба А.В., Ткаченко (Коркач) Ю.П., Сагач В.Ф. Оксид азоту пригнічує відкриття мітохондріальної пори і збільшує кальцієву ємність мітохондрій in vivo // Фізіологічний журнал. – 2005. – Т.51, №3. – C. 3-11.

  2. Бадова Т. А., Безруков В. В., Коркач Ю. П., Коцюруба А. В. Возрастные особенности влияния ишемического прекондиционирования изолированного сердца крыс на метаболизм NO // Проблемы старения и долголетия – 2006. – Т. 15, № 4. – С. 291-300.

  3. Коцюруба А.В., Коркач Ю.П., Рудык Е.В., Вавилова Г.Л., Сагач В.Ф. Эффективность экдистерона как ингибитора МРТ в митохондриях сердца старых крыс; кардиопротекция путем коррекции окислительного (de novo) и восстановительного (salvage) путей синтеза NO в митохондриях// Материалы Международного симпозиума ,,Активные формы кислорода, азота и хлора в регуляции клеточных функций в норме и при патологии”, 2006 г., Гродно, Республика Беларусь.-Ч.1. – С. 157-161.

  4. Коркач Ю.П. Коцюруба А.В., Рудик О.В., Вавілова Г.Л., Сагач В.Ф. Участь синтезу оксиду азоту та супероксид-аніона в механізмі протекторної дії екдистерону в мітохондріях серця щурів при стрептозотоциніндукованому діабеті // Фізіол. журн. – 2007. – Т.53, №5. – C. 22–28.

  5. Вавілова Г.Л., Рудик О.В., Тімощук С.В., Сагач В.Ф. Оксид азоту і підвищена чутливість мітохондріальної пори до відкривання кальцієм у серці старих щурів // Актуальные проблемы транспортной медицины – 2007. - №4 (10) . – с.124-127.

  6. O.Akopova, Yu. Korkach, A Kotsiuruba, V.Sagach Short-term NO-dependent regulation of Ca2+ uptake in mitochondria// Ann. Univers. M.Curie-Sklodowska Lublin-Polonia. - 2008. - XXI, №1.- 37, Sectio DDD.- p.1 -4.

  7. Сагач В.Ф., Коркач Ю.П., Коцюруба А.В., Рудик О.В. Пригнічення відкривання мітохондріальної пори екдистероном у серці старих щурів // Фізіологічний журнал. – 2008. – Т.54, №4. – C. 3-10.

  8. Сагач В.Ф., Коркач Ю.П., Коцюруба А.В., Присяжна О.Д. Пригнічення оксидативного та нітрозативного стресу як механізм кардіо- і вазопротекторної дії екдистерону за умов експериментального цукрового діабету І типу // Фізіологічний журнал. – 2008. – Т.54, №5. – C. 46-54.

  9. Гошовська Ю.В., Лісовий О.О., Шиманська Т.В., Сагач В.Ф. Зміни експресії генів UCP2 та UCP3, функціонального стану і кисневої вартості роботи міокарда в умовах старіння та ішемії-реперфузії // Фізіол. журн. – 2009. – т.55. – №3. – С. 26-36.

  10. Струтинська Н.А., Тимощук С.В., Вавілова Н.Л., Коцюруба А.В., Сагач В.Ф. // Експресія UCP3 і чутливість МРТР до відкриття іонами Са2+ у серці старих щурів при активації біосинтезу коензиму Q. – Фізіол. журн. – 2009. - 55, №3. - С. 44- 54

  11. Богдановська Н.В., Святодух Г.М., Коцюруба А.В. Коркач Ю.П., Маліков М.В. Синтез оксиду азоту в процесі тривалої адаптації до інтенсивних фізичних навантажень у спортсменів //Фізіол. журн. – 2009.- 55,№3. - С. 94- 99.

  12. Гошовська Ю.В., Коркач Ю.П., Шиманська Т.В., Коцюруба А.В., Сагач В.Ф. Вплив блокади роз’єднувальних білків на систему синтезу оксиду азоту і розвиток окисного стресу при ішемії-реперфузії серця старих щурів // Фізіол. журн. – 2009. – т.55. – № 6. - С. 3-11

  13. Шиманская Т.В., Гошовская Ю.В., Сагач В.Ф Роль белков-разобщителей - UCP2 - в развитии реперфузионных нарушений функции сердца старых крыс // В сб.”Закономерности развития патологических состояний и их коррекция”, Минск: Бизнесофсет – 2009. – С. 293-297.

  14. Акопова О.В., Коцюруба А.В., Коркач Ю.П., Сагач В.Ф. Влияние оксида азота in vivo на метаболизм АФК и АФА в митохондриях сердца крыс // Сб. «Дисфункция эндотелия», Витебск –2010. – С. 3-7.

  15. Шиманская Т.В., Гошовская Ю.В., Сагач В.Ф. Участие оксида азота в формировании адаптационных изменений миокарда при физической нагрузке плаванием// В кн.”Дисфункция эндотелия: экспериментальные и клинические исследования”, Витебск, 2010, С. 234-237.

  16. Базилюк О.В., Коцюруба А.В., Степаненко Л.Г., Коркач Ю.П., Сагач В.Ф. Вікові особливості змін системи оксиду азоту в аорті та плазмі щурів за умов адаптації до різних фізичних навантажень // Фізіол. журн. – 2010. – Т. 56, №1, С. 3 - 12.

  17. Чорна С.В., Таланов С.А., Струтинська Н.А., Вавілова Г.Л., Коцюруба А.В., Гайдай М.І., Сагач В.Ф. Вплив тривалих фізичних навантажень на зміни функції серця щурів при ішемії-реперфузії, чутливість кальцій індукованої мітохондріальної пори та експресію роз’єднувального білка 3// Фізіол. журн. – 2010. – Т. 56, №1, С. 13 - 21.

  18. С.В. Чорна, В.Є. Досенко, Н.А. Струтинська, Г.Л. Вавілова, В.Ф. Сагач Підвищена експресія потенціалзалежного аніонного каналу і аденіннуклеотидтранслокази та чутливість кальційіндукованої мітохондріальної пори в серці старих щурів // Фізіол. журн. – 2010. – Т.56, № 4. – С.19-25.

  19. S.V. Chorna, N.A. Strutynska, G.L. Vavilova, S.O. Talanov, V.F. Sagach Long-term exercise training improves myocardial tolerance to ischemia-reperfusion and decreases the sensitivity of calcium-induced mitochondrial permeability transition pore opening // Mitochondrial physiology (Austria) 7th Conference on Mitochondrial Physiology. FEBS Workshop Mitochondrial Physiology. – 2010 – V.15.06– P. 56.

  20. Шиманська Т.В., Гошовська Ю.В., Сагач В.Ф. Роль оксиду азоту у розвитку скоротливих реакцій міокарда тренованих тварин // Фізіол. ж. – 2010. – 56, № 5 – C. 3-12.

  21. Shimanskaya T.V., Goshovska Yu., Sagach V. The role of mitochondrial permeability transition pore in modulation of oxygen cost of myocardial work by endogenous NO // Advances in Biomedical Research, Cambridge. – 2010. – P. 313-317.

  22. Yu. V. Goshovska, O. O. Lisovyi, T. V. Shimanskaya, V.F. Sagach Changes in UCP2 and UCP3 Genes Expression, in Heart Function and Oxygen Cost of Myocardial Work under Aging and Ischemia-Reperfusion // Int. J. Physiol. Pathophysiol. – 2010. – V. 1. – I. 3. – P. 245-258.

  23. Baziluk O., Kotsuruba A., Stepanenko L., Talanov S., Korkach Yu., Sahach V. Age-dependence in alteration in nitric oxide synthesis in cardiovascular system during adaptation to physical training// International Journal of Physiology and Phatophysiology. – 2010. - V.1, №4, р.345-356.

  24. Yu. V. Goshovska, Yu.P. Korkach, T. V. Shimanskaya, A.V. Kotsuruba, V. F. Sagach Effect of Genipin at NO Synthesis and Ischemia-Reperfusion Induced Oxidative Stress in Old Rat Hearts // Int. J. Phys. Pathophys. – 2010 – v. 1. – I. 4. P. 335-344.

  25. Гошовська Ю.В., Шиманська Т.В., Рудик О.В., Коркач Ю.П., Сагач В.Ф. Проникність мітохондріальних мембран як мішень ішемічного прекондиціювання // Фізіол. ж. – 2011. – 57, № 4.

  26. Гошовська Ю.В., Шиманська Т.В., Сагач В.Ф. Застосування геніпіну – інгібітора роз’єднувальних білків – пригнічує захисний ефект ішемічного прекондиціювання // Фізіол. журн. – 2011. – т. 57. – № 6. – стор. 38-45.

  27. Коцюруба А.В., Коркач Ю.П., Таланов С.О., Базилюк О.В., Степаненко Л.Г., Сагач В.Ф. Вікові особливості змін аргіназно-оксидазотсинтазної системи в серці щурів за адаптації до тривалих фізичних навантажень плаванням // Фізіологічний журнал. – 2012. – Т.58, №1 – в друці.


Тези

  1. Sagach V.F., Shimanskaya T.V., Dobrovolsky F.V., Goshovska Y.V. Effect of intermitted hypoxia on the heart reperfusion injury and the mitochondrial permeability transition pore opening // Mat. VIII World Congress of Int. Soc.for Adaptive Medicine (ISAM), Moscow, 2006. – P. 205-206.

  2. Коркач Ю.П., Коцюруба А.В., Рудик О.В., Вавілова Г.Л., Сагач В.Ф. Ефективність екдистерону як інгібітора МРТ в мітохондріях серця старих щурів; кардіопротекція шляхом корекції окисного та відновного шляху синтезу NO в мітохондріях // Укр. біохім. журн. 2007. –79, №4. – с. 126.

  3. Akopova O.V., Kotsuruba A.V., Korkach Yu.P., Sahach V.F. Short-term NO-dependent regulation of Ca2+- uptake in mitochondria // 6th Parnas Conference Molecular Mechanism of Cellular Signaling. – May 30 – June 2 2007. - Krakow, Poland. – P. 46.

  4. Goshovska  Yu.V.,  Shymanskaya  T. V.,  Korkach  Yu.P.,  Kotsuruba A.V.,  Sahach V. F.   Inhibitor  of  UCP2  genipin  depresses   activity   of   iNOS   that   accompanied  with  cardiac  intolerance  to  ischemia   in   old   rats   //   VII  thе   Parnas  Conference  on  Biochemistry  and  Molecular  Biology. – Укр. біохім. журн. 2009. – Т. 81. – №4. – С. 200.

  5. Chorna S., Strutynska N., Vavilova G., Kotsuruba A., Sagach V. Effect of long-term exercise training on the sensitivity of calcium-induced mitochondrial permeability transition pore opening and uncoupling protein 3 expression // Biochim. Biophys. Acta – 2010. – V.1797, № 6-7. – P. 123-124.

  6. Коцюруба А.В., Коркач Ю.П., Сагач В.Ф. Синтез регуляторів пори МРТР у мітохондріях серця щурів за норми і патології та кардіопротекторна дія гормонів екдистерону і мелатоніну // Укр. біохім.журн. – 2010. – Т.82. – №4. – С.135

  7. Goshovska Y.V., Shymanskaya T.V., Sagach V. F. The role of nitric oxide in formation of adaptive abilities of trained rat heart // 26-29 June, XXX ISHR European Section Meeting – Haifa, Israel. – 2011.

  8. Sagach V. F., Shimanskaya T.V., Goshovska Y.V. Nitric oxide as mediator of adaptation to physical training // 26-29 June, XXX ISHR European Section Meeting – Haifa, Israel. – 2011.

  9. Goshovska Y. V., Shimanskaya T.V., Sagach V.F. Genipin abolishes effect of ischemic precondition in heart: possible implication of UCP2 // BSCR AUTUMN MEETING, 2011. Mitochondria in Cardiovascular Disease: Emerging Concepts and Novel Therapeutic Targets – London – 2011 – Р. 21-22.

  10. Гошовская Ю.В., Шиманская Т.В., Сагач В.Ф. Протекторная роль разобщающих белков UCP в условиях окислительного стресса // Сборник тезисов V всероссийской с международным участием школы-конференции по физиологии кровообращения, ФФМ МГУ им. М.В.Ломоносова. – Москва. – 2012. – 48с.


Державний патент України на корисну модель №26997 від 10.10.2007, Бюл. № 15, 2007. Трахтенберг І.М., Апихтіна О.Л., Коцюруба А.В., Коркач Ю.П., Дмитруха Н.М., Андрусишина І.М., Лампека О.Г., Кусков Д.П. Спосіб застосування екстракту S. coronata для профілактики та лікування свинцевої інтоксикації // Міністерство освіти і науки, Державний департамент інтелектуальної власності.

Автори:


м.н.с. відділу фізіології кровообігу

Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця

НАН України, к.б.н. Ю.В. Гошовська
н.с. відділу фізіології кровообігу

Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця

НАН України, к.б.н. Ю.П. Коркач
м.н.с. відділу фізіології кровообігу

Інституту фізіології ім. О.О.Богомольця

НАН України, к.б.н. С.В. Чорна
Підписи підтверджую:
Вчений секретар Інституту фізіології

ім. О.О. Богомольця HAH України к.б.н. В.М. Києнко







База даних захищена авторським правом ©mediku.com.ua 2016
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка